TGF-ß信号转导通路新探：变构调控机制

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    [生物通讯]科学家识别出TGF-ß 通路中一个关键的调控机制。这一发现有助于我们进一步了解这一重要信号传导通路在包括癌细胞形成和胚胎发育等各种不同细胞过程中是如何行使功能的。

    该研究由Kai Lin博士和他在UMASS医学院和密西西比大学医学中心的同事完成，发表在8月1日期的《基因与发育》（Genes & Development）杂志上。

    TGF-ß通路是一个极为重要的胞内信号转导通路，使细胞对外界环境的变化做出反应。这个信号转导通路将结合在细胞表面的配体转化为细胞内一个酶促级联反应，最终诱导基因表达发生变化。以这种方式，TGF-ß信号通路调控着多种不同的细胞过程，其中包括细胞的增殖、分化和迁移、程序性死亡即凋亡以及发育等。

    1978年，De Larco与Todaro在小鼠肉瘤病毒转化的细胞株条件培养基中鉴定出肉瘤生长因子(sarcoma growth factor，SGF)，具有转化细胞特性，故又被称转化生长因子(transformating growth factor，TGF)，包括两个成分：α和β，而实际上起细胞转化作用的是前者. 两者在分子组成、受体结构和生物学效应上有很大差异，分属不同蛋白家族. 现在已发现TGF-β实际上是一个规模庞大、成员众多的蛋白家族，将它们统称为TGF-β家族。

    Smad蛋白家族是TGF-ß信号传导的主要线路。Smad是细胞内信号传递通路中的胞浆递质,调节细胞生长、分化。它由配体结合的跨膜受体激活，随机通过细胞质进入细胞核，在细胞核中作为转录因子激活TGF-ß靶基因的表达。

    Lin博士和他的同事查明，Smad3 蛋白的构造详细限定了其能够与TGF-ß通路中的哪些成员互相作用，从而调节TFG-ß信号转导级联反应的进程。

    在结合到细胞表面跨膜受体的TFG-ß配体上，有一个叫做SARA(Smad Anchor for Receptor Activation)的蛋白招募Smad3到跨膜受体上，在跨膜受体上Smad3从无活性的单体形式转化为有活性的三聚体形式。三聚体Smad3迅速游离SARA，进入细胞核，在细胞核中与其它辅助因子相互作用调节基因的表达。早先的研究已经证明，细胞核中的Smad3与一种叫做"Ski"的辅助抑制因子相互作用，Ski的作用是阻止Smad3激活靶基因。

    通过将结构学和生物化学方法组合使用，Lin博士和他的同事发现，SARA优先与单体Smad3结合，而Ski 则优先与三聚体Smad3结合。研究人员因而鉴别出TGF-ß信号通路的一个变构调控机制：“构象的变化起着信号通路总开关的功能，通过变构将Smad－受体互作转化为Smad－细胞核互作。”Lin博士解释说。三聚体Smad3 的形成使Smad3 脱离SARA，释放Smad3使之进入细胞核，从而完成了TGF-ß信号的转换。

    Smad3依赖于构象的活性就是以这种方式传递TGF-ß 信号并建立一个负反馈机制，通过Ski来调控TGF-ß 信号转导的转录效应。

    因此，如果三聚体Smad3被辅助抑制因子Ski束缚在细胞核中， 细胞如何成功诱导TGF-ß靶基因的表达？研究作者推测，三聚体形式的Smad3可能也可被细胞核中辅助激活因子识别，辅助激活因子将与Ski竞争结合Smad3 ，最终在转录激活与抑制间建立适当的平衡。下一步研究的重点将集中在揭示这些下游细胞核分子事件的详细过程。

    这项由Lin博士和他的同事进行的研究为我们了解TGF-ß信号转导通路的分子机制提供了重要新线索，同时也为合理设计抗TGF-ß信号传导异常产生的有害影响的药物提供了可能的作用靶点。

消息来源：冷泉港实验室

生物通摘译自BIO.COM