制造阿尔茨海默氏症的4个“同党”

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[生物通讯]研究人员认为，也许还存在第三个，甚至第四个γ分泌酶复合物的组件是产生β淀粉样蛋白(β-Amyloid protein，β-AP)所必需的。β淀粉样蛋白阿尔茨海默氏症大脑淀粉样斑的主要组成成分，它在神经细胞变性区域沉积是阿尔茨海默氏症的病理特征之一。β－AP由40个氨基酸组成, 来源于一个大的跨膜蛋白-淀粉样前体蛋白（β-Amyloid Precursor Protein,β－APP），其活性部位是从25个氨基酸到35个氨基酸。这是来自比利时的遗传学家在7月5日举行的欧洲生命科学组织第二次会议( second conference of the European Life Scientist Organization (ELSO)上向与会代表公布的。

    presenilin和nicastrin 已被怀疑可能是γ负责将淀粉样前体蛋白进一步分裂为β淀粉样蛋白的终反应－－分泌酶蛋白质水解－－的催化亚基，。而由比利时天主大学人类遗传学中心的Bart de Strooper 领导的研究小组认为，现在，至少还有两个其它的分泌酶复合物组件可能与该催化反应有关。

     de Strooper的研究小组已经证明，缺失presenilin 的转基因小鼠体内没有γ分泌酶活动。这一发现提示，presenilin 至少也是也是与γ分泌酶活动有关的影响因素之一。研究结果还显示，遗传性阿尔茨海默氏症与presenilin或淀粉状蛋白自身的突变有关。

    但这里有一个矛盾之处。“γ分泌酶的动活应该集中在细胞表面－－这一点我们早已从细胞生物学实验中知道了。”de Strooper说。“而可能性99％为γ分泌酶催化亚基的presenilin大部分位于内质网和高尔基体上。

    为进一步说明该问题的复杂化，研究小组还证明，在内质网上APP和presenilin 都表达的细胞中，没有APP水解。“Presenilin在这些早期蛋白中没有活性。”他说。

    APP只有当研究人员加入引起内质网与后来形成的更靠近细胞表面而自身又不含Presenilin的细胞器熔合的因子时才会分裂。

    这表明，另一因子也控制着γ分泌酶的活性，几个研究小组都认为这个影响因子就是nicastrin蛋白。

    现在，De Strooper的研究小组进一步证实，nicastrin确实以完全糖基化的形式与Presenilin结合。“在缺少Presenilin的情况下，nicastrin不会糖基化，因而Presenilin是nicastrin正常成熟过程所必需的。他接受BioMedNet 新闻采访时说。

    这项发现非常令人兴奋，因为它表明，阻断nicastrin的糖基化就会阻断这两种蛋白质的相互作用。但研究人员检验了当前的糖基化抑制药物后，发现两种蛋白之间仍然存在互作－－即使是在nicastrin还未成熟之时。

    “更有可能的情况是，糖基化反映了复合物两个蛋白之间的互作。”de Strooper认为。他怀疑还有第三种组件是激活整个复合物所必需的。“现在面临的一大问题就是，这第三个组件究竟是什么。”

    线索之一来自今年1月份发表在美国《国家科学院学报》的一篇研究。研究由马里兰州Amherst学院的Caroline Goutte领导。

    这个比利时的研究小组已经证明，γ分泌酶与基本信号蛋白Notch的蛋白质水解有关，Notch控制着许多细胞内反应过程。

    Goutte的研究小组识别出线虫Caenorhabditis elegans中的一种蛋白质－－APH-1，能够修改Notch通路，也与nicastrin发生互作。

    人类基因数据库中有两个APH-1基因的同祖基因，de Strooper说。“其中一个是大脑特异的，因而我们对这个基因极为感兴趣。”他说。“它证明了这些小遗传体系的巨大威力。”

    然而，第四种与γ分泌酶有关的分子已经有了线索。“这真是令人兴奋。”de Strooper 下结论说。

生物通摘译自BioMedNet