新的智能技术下的抗体开发

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BioWorld International记者Nuala Moran多伦多2002年6月13日消息:抗体是增长最快的治疗用蛋白，已经有11个产品上市，还有350个产品正处于各种临床开发阶段。

旧金山Diversa Corp蛋白治疗产品部负责人Bruce Kimmel在“抗体工程：让智能的药物更智能”会上说，2001年抗体销售额在20亿到30亿美元之间，销售额将会上涨在200亿美元，大会在生物技术工程工业组织的国际生物技术大会&展览会进行。但是他说，现在抗体工业需要新技术以加快产品发现和开发阶段的优化步伐，在改进治疗特性，提高产量的同时降低成本。

南旧金山Genentech Inc抗体发现和抗体工程部负责人Henry Lowman讲述了公司应用单效价方式筛选具有新的具有不同特性的产品。他说，公司开发更有效药物的方法是通过一系列的分子确认完成的。

典型的例子就是Genentech成功筛选抗血管内皮细胞生长因子抗体，该产品能够通过阻断VEGF达到防止肿瘤血管生成。

Lowman说，通过确定抗体的部位，公司改进了抗体和人VEGF的亲和力，开发出了第二代抗VEGF抗体Y0317，产品亲和力比第一代提高了10倍。该产品有望改进疗效，并降低成本，兔子试验证实该产品能够一致创口的愈合，并且在和兔子的亲和力上也是第一代的2倍。Lowman说尽管只是用了第一代产品剂量的一半，在抑制创口愈合上的效果还是相当的。

目前该产品正在临床试验阶段，用于退行性斑点治疗。

Lowman说，从这点上说，Genentech已经能够生产数个亲和力改善的VEGF抗体，即使在亲和力上很小的改进也是很重要的，因为它能够降低生产成本。

普林斯顿Medarex Inc首席科学官员Nils Lonsberg告诫代表，抗体工业面临的重要项目就是它是否应当效仿小分子药物发现中的主要优选方法，改进抗体特性。他说，抗体分子太复杂了，因此很有必要确认主要开发对象，传统的抗体开发和小分子开发程序相似，但是如果将效用考虑在内，许多步骤都是不必要的。

Medarex在确定主要开发对象的标准之一是亲和力，Lonsberg说公司的MDX-010 CTLA-4抗体就能够很好说明这方面的重要性。MDX-010 CTLA-4激活抗原特异性T细胞反应，产品正处于开发之中，用于癌症疫苗的辅助治疗。猴子研究表明该产品能够强化对黑色素瘤疫苗的抗体反应，经过5个月的重复给药后，没有清除情况发生。他说，这和其他鼠抗体不同，可能其中原因之一就是该抗体和人CTLA-4具有很好的亲和力。

他说另一条改进抗体治疗潜力的途径就是增加功能涵盖，相信抗体指向性细胞毒性产品不久将开发成功，其中的例子就是抗体指向性放射性核苷酸Mylotarg。他说，现在发展方向就是开发小分子共扼物，因为它具有放射性核苷酸无法比拟的优点，它可以安全地放在瓶子里。Medarex抗体指向性细胞毒性产品KW 2189正处于II期试验阶段，用于传递细胞毒性duocarmycin。

Lonsberg说选择这个共扼物的原因是因为它只在细胞内部才会释放。

圣地亚哥Applied Molecular Evolution Inc首席科学官员Jeff Watkins争论说主要开发抗体的筛选是非常重要的，因为抗体具有的很多物理特性在体内是没有关系的。采用公司的定向演化工程抗体，就能够筛选出安全，低剂量，低成本的产品，并稳固产品知识产权地位。

这个技术包括诱导兴趣基因的多样性，利用宿主表达系统生成蛋白文库，然后筛选功能改善后的蛋白，采用这个方法，就不需要知道这些物质的结构信息。这方面的例子就是MedImmune Inc开发的治疗呼吸道合胞病毒的Synagis (palivizumab)，2000-20001年疾病流行季节的销售额达51600万美元，Watkins说AME抗体工程技术后，第二代抗体（Numax）的效力增加了25倍。他说，这个技术还可用于优化鼠抗体，在保留特异性的同时尽量减少免疫源性，改进产品功能。

（唐人译，hmh 校--基因潮编译，未经同意不得转载）