干细胞应用扫清又一障碍：基因在干细胞中正常印迹

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    [生物通讯]约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员发现了被认为是首次证明基因在人类多能干细胞及其子细胞中运转正常的坚实证据。

     这项在Andrew Feinberg博士的实验室中进行的新研究的焦点是约翰·霍普金斯大学研究人员培养的人类胚胎干细胞和它们分化出的子细胞是否被正确“印迹（imprinting）”。所谓基因组印迹或基因印迹，又称亲代印迹，是新近发现的依靠单亲 传递某种性状的遗传规律，它是指同一基因会随着它来自父源或母源
而有不同的表现，即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或很少表达的现象，也就是细胞决定用两个拷贝基因中的哪一个来生产蛋白质的途径。对于印迹基因而言，哪个拷贝被活化完全取决于该拷贝来自于双亲中的哪一个。遗传印记现象已在哺乳动物和人类中确认，但对印记现象的机理仍了解很少。据推测DNA的甲基化可能遗传印记的分子机理之一。在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印迹）的基因不表达或表达程度降低，当胚胎发育过程中发生去甲基化时，这些基因即开始表达。

     科学家们证明，印迹在胚胎的生殖细胞中－－一种来自胚胎组织的多能干细胞－－进一步分化时，仍然表现正常，Feinberg说。早先一篇研究小鼠干细胞的研究人员的报道引起了科学家对于人类胚胎干细胞中的基因能否被正确印迹的关注，一些人对基于细胞的疗法表示出怀疑，他补充说。

    “印迹在人类胚胎生殖细胞中是正常的。”约翰·霍普金斯大学McKusick-Nathans 遗传医学研究院的教授Feinberg博士说道。“研究人员仍然需要查明干细胞的“后勤学”以及其它关键问题以将干细胞推向临床应用，但我们这项研究证明，至少基因印迹不会成为阻碍干细胞临床应用的障碍。”

    这篇发表在7月8日期美国《国家科学院学报》(Proceedings of the National Academy of Sciences）网络版上的研究，对于希望利用人类胚胎干细胞或其分化细胞治疗疾病的研究人员而言是一大鼓舞。

    “现在我们可以放心了：原生殖细胞衍生出来的细胞可以正常印迹。这一点对于干细胞在未来临床应用中的安全性十分重要。”文章的合著者、约翰·霍普金斯大学医学院的妇产科教授John D. Gearhart博士认为。

    由于印迹基因的表达只由父源控制，因而当一个基因被遗传给子代时，识别该基因作为来自母本还是父本拷贝的生物学“标记”必需被除掉，换上一个新标记。一些科学家相信，如果干细胞培养物中的父本标记被除掉，那么两个拷贝的基因都会被激活。

    “孟德尔通过豌豆杂交实验发现的遗传定律在这里并不适用。”Feinberg解释说。“显性和隐性无法解释印迹基因。相反，对于一些印迹基因而言，只有来自母本的拷贝才会派上用场，而对于其它印迹基因而言，只有来自父本的拷贝才会被世代打开。”

    Feinberg 和他的研究小组被认为是世界上第一个研究人类干细胞中的印迹现象的研究小组，他们发现原生殖细胞自身缺乏所研究的4种基因的活化印迹，但其分化而来的子细胞能够正确表达其中一个拷贝。

    “这很有意义。”文章的第一作者、McKusick-Nathans研究院的一名博士后研究人员Patrick Onyango说道。“这是因为一些基因在整个生物体中都被印迹，而一些只在特定组织中被印迹。令干细胞中的双拷贝基因都打开，然后再根据其分化的细胞类型重新激活印迹，关闭其中一个拷贝，应该是一个有效的策略。”

    Feinberg和其它干细胞研究领域的研究人员猜测，印迹基因携带有在某些特定环境中打开的“潜在“标记，如在多能干细胞和癌细胞中都有双拷贝的印迹基因被不正当激活。

    “在这些癌细胞实例中，我们已经发现，明显的印迹丢失也可逆转－－或是通过细胞自身的修复机制或是通过药物处理。”Feinberg说。“因此，我们相信这些印迹基因并未完全丢失标示其来自父本还是母本的印迹标记，它们还在那里，只是出于未活化状态。”

    不幸的是，这一假说无法在人类细胞中检验，因此Feinberg的研究小组建立了一个小鼠模型来研究分化细胞和发育中的生物体中的印迹机制。通过将一个品种的雄性小鼠与另一品种的雌性小鼠交配，研究人员得到4个小鼠胚胎生殖细胞系，在这些细胞系中很容易确定某一基因拷贝是来自母本还是父本。有了这些生殖细胞系，研究人员可以研究和操纵印迹状态，甚至可以检查印迹在细胞分化过程中是如何变化的。

    文章的其他作者还包括Shan Jiang、Hiroshi Uejima、 Michael Shamblott 和 Hengmi Cui等，他们均来自约翰·霍普金斯大学医学院。

    研究由美国国家卫生院资助。本研究中使用的人类胚胎生殖细胞的培养由加州的Geron 公司提供。根据Geron公司与约翰·霍普金斯大学之间的一项授权协议，约翰·霍普金斯大学、Shamblott和Gearhart 各自拥有Geron公司的股票，而Geron公司销售相应胚胎生殖细胞受约翰·霍普金斯大学的有关政策的限制。约翰·霍普金斯大学依照其利益冲突政策监管协议条款。

生物通摘译自BIO.COM

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