朊蛋白研究陷入窘境（图）

　　

    [生物通讯]曾经被认为最有希望帮助研究人员揭示朊蛋白（prion protein, PrPc）的正常生理功能的研究途径，现在看来可能是一条死胡同。朊蛋白同祖体Doppel (Dpl)的发现似乎有望揭开朊蛋白的生理功能，但现在，研究遇到了巨大的绊脚石。“现在还不完全清楚Dpl的生理功能是否确实与朊蛋白具有相关性。”英国伦敦研究院的癌症研究人员Axel Behrens说。 Behrens决定放弃曾经前景一片光明的Dpl 与 PrPc的互作研究－－包括在体外和动物模型中的研究。

    [AD340X300] 朊蛋白本是人体一种正常存在于中枢神经系统细胞膜表面的糖蛋白，但其一旦发生构型上的变异而形成稳定的线状结构，即成为可致病的朊病毒，导致包括疯牛病在内的神经退行性疾病。

    敲除小鼠中的朊蛋白基因对小鼠表型的影响很小甚至没有影响－－除了少数几个随着衰老发生神经退行性变及其伴随而来的共济失调的小鼠品系之外，Behrens说。

    两年前曾证明，小鼠的神经退行性变是由于Dpl 的过量表达导致的。编码朊蛋白的基因和编码Dpl 的基因位于同一条染色体上，两个基因都只有10kB长，但研究人员创建第一只朊蛋白基因敲除小鼠时并不知道这种情况。

    正常情况下，朊蛋白基因的启动子在大脑中是活化的，而Dpl的启动子在大脑中却没有活性。朊蛋白基因敲除的过程中偶尔会导致基因间的交互剪接事件－－朊蛋白基因剪接到Dpl上，结果朊蛋白启动子控制了Dpl的表达。因而基因敲除小鼠中，朊蛋白基因的表达减弱，Dpl的表达增强，这样的小鼠就会发生神经退行性变。

    正常情况下，当Dpl在大脑中不表达时，朊蛋白也不起任何作用，因而敲除朊蛋白基因对小鼠的表型没有影响。同样，由于正常情况下Dpl在大脑中不表达，因而敲除Dpl基因对表型也没有影响。

    但是，当在Dpl基因表达增加的背景下敲除朊蛋白基因时，就会导致神经退行性变。因而研究人员开始怀疑，朊蛋白的生理功能可能就是关闭Dpl的神经退行性变作用。后来的一个发现进一步支持了研究人员的猜测：将朊蛋白基因重新转入Dpl表达增加的朊蛋白基因敲除小鼠中会中止神经退行性变，－－这是由于朊蛋白与Dpl之间的对立性相互作用。

    如果已知人类有任何神经疾病的发病机制与Dpl表达的增加有关，以上推测将变得极为重要，但目前还没有证据支持这一假说。

    “这就是问题的全部。”Behrens说。“这就是为什么我们的研究小组决定暂时停止对Dpl的研究。”Behrens当前的研究主要集中在朊蛋白疾病的发病机制的研究上，他认为，这个课题更具现时的临床价值和意义。

    毫无疑问，他说，Dpl为我们探明朊蛋白的功能打开了一扇窗户。但在缺少任何支持其与朊蛋白的生理相关性的前提下，它是否还具有研究价值很值得怀疑，他警告说。即使研究人员查明了朊蛋白与Dpl 之间是如何互作的，也不可能将新发现与疾病过程联系起来。这确实是个问题，Behrens 指出。

    问题的关键仍然是这个白保护得极好的蛋白究竟扮演着什么生理角色。

    一位朊蛋白专家对已为广泛接受的朊蛋白基因敲除小鼠（Dpl 表达增加的除外）表型正常的观点持怀疑态度。只要动物四肢健全、耳朵眼睛齐全，分子生物学家就会使用”正常“这个字眼，他说。也许有其它一些变化是分子生物学家没有发现的。

    问题的关键仍是挖掘出朊蛋白的生理功能。另一位因其用于朊蛋白疾病治疗的发现而闻名的朊蛋白专家则仍对Dpl痴心不改。”Dpl的发现彻底改变了朊蛋白领域的研究，它使所有人无比振奋。”他说。

生物通摘译自BioMedNet