削弱免疫应答、预防动脉硬化的基因变异

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[生物通讯]由杜克大学医学中心的研究人员领导的一个国际研究小组发现，一个免疫应答受体的遗传变异似乎同时也能削弱机体对细菌和其它微生物毒素的免疫应答，防止动脉硬化。科学家认为，他们的发现预示着一种可能的动脉硬化治疗新策略。

    这个遗传变异即多态性，发生于由已知10个受体组成的Toll样受体（Toll-like receptors" ，TLRs)家族的成员之一。信号受体Toll在对动物和人类天然免疫的研究中倍受关注，它最初是在研究果蝇(Drosophila)胚胎发育时发现的，但不久人们发现Toll与其配体结合可快速诱导产生多种抗微生物多肽，在果蝇的免疫防御反应中起重要的作用。在人类，已发现10种果蝇Toll的类似物，被称为Toll-like      receptors（TLRs），尽管它们的天然配体尚不清楚，但似乎所有的TLRs均可参与天然免疫反应。这些位于免疫细胞、心肌细胞、呼吸道上皮细胞和血管内壁细胞表面的TLRs是机体对细菌进行免疫应答的关键。它们能够识别出细菌表面一个特殊脂类，向免疫系统发出第一声“出现入侵者”的警报。研究人员估计他们所研究的这个TLRs的多态性在10％左右的人群中都有出现。

    “这个特殊的多态性似乎削弱了受体传导信号的能力，使炎症应答减低。我们的研究结果表明，炎症应答的减低会降低动脉硬化的患病风险。”研究的主要领导人、杜克大学的David Schwartz博士解释说。有关研究发表在7月18日期的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。“这个多态性预防动脉硬化的效果如此之佳，令人注目，我们为此深受鼓舞。”

    “这代表了动脉硬化和心血管疾病相关的全新机制，为降低心脏病患病风险药物提供了一个可能的新靶点。”Schwartz接着说。“除了通过加强锻炼、戒烟、减少胆固醇摄入量等传统方法降低心脏病风险外，未来还可能通过影响这个受体的活动来降低心脏病风险。”

    从理论上而言，可以通过服用药剂或药物来调节这些受体的活动，Schwartz 说。他的研究小组将在不久的将来尝试对动脉硬化高危人群施用TLR4 抑制剂来降低动脉硬化患病风险的临床研究，他补充说。

    TLRs受体发现于两年前，它是机体天然免疫系统的关键一环，是机体免疫系统的“第一应答器”。当TLRs被某一病原体或细菌激活时，这些受体就会刺激机体释放抗菌多肽、炎症细胞和其它免疫分子。虽然这个应答对于抵抗感染很有效，但Schwartz的发现表明，这些受体对于血管中动脉硬化的标志－－动脉粥样硬化斑的形成也起着一定作用。

    当Toll样受体被发现时，Schwartz想要弄清楚这种先天免疫应答与动脉硬化产生的过程是否有着某种关系。为确定这样的关系是否存在，他的研究小组咨询了一名奥地利的研究人员，并利用了Bruneck 研究中收集来的数据。Bruneck 研究在1990至1995年间跟踪了810名动脉硬化病人的病情，随即又进行了5年的跟踪。

    Bruneck研究是一项对动脉硬化天然发病史的预期性群体调查，其令杜克研究小组感兴趣之处在于调查含有病人免疫状况的详细信息，以及对病人颈部大动脉的超声波研究数据。

    杜克研究人员在这810名病人中发现了55名具有TLR4多态性的病人。

    “与其它病人相比，这55名携带TLR4多态性的病人体内炎症反应免疫蛋白－－细胞因子－－以及其它粘着分子和炎症分子的含量都较低。”Schwartz 解释说。“这些病人遭受细菌感染的频率也较高。”

    研究人员进而检查了用以确定细菌感染病人为大脑供应含氧血的大动脉－－颈动脉－－血管堵塞程度的3种不同超声波检测的结果。血管堵塞即血管内壁增厚的程度，是动脉硬化的一个通用指示器。

    “无论我们使用那一种测量方法，都显示这个特殊多态性是一个重要动脉硬化预防因子。”Schwartz说。“不仅如此，当我们在具有数理统计意义的水平上调整其它常见的心血管疾病风险因子时，所有测试结果没有根本变化。”

    TLR4是TLR家族中最重要的成员，当遭遇肺炎衣原体（Chlamydia pneumonias）幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）等最常见的动脉硬化致病菌表面的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）时，就被激活。在脂多糖表面受体CD14和MD-2的协助下，其可作为LPS的受体。TLR4在外周血单核细胞上表达，并在激活后上调表达。脂多糖是许多细菌细胞壁的主要组成成分，包括脂类和糖类等，它以变化的浓度在所有健康人体内循环流通。

    研究人员发现，TLR4 多态性病人出现的血管内炎症反应水平的降低以及严重细菌感染风险的增加明显指示着机体先天免疫系统的削弱。”Schwartz 说。“相反，没有该多态性的人细菌感染程度较小，但罹患动脉硬化的风险较高。”

    该研究由美国国家卫生院（WIH)、美国退伍军人事务部、Pustertaler Verein zur Pravention von Herz und HirngefaBerkrankungen, the Sanitatacinhelt Ost和Assesaorat fir Gesundhei共同资助。

    研究小组的其它成员还包括：来自奥地利因斯布卢克临床大学的Stefan Kiechl博士、Markus Reindl博士、 Johann Willeit博士和 Christian Wiedermann博士；来自Wake Forest 大学医学院的Eva Lorenz博士；来自意大利维罗那大学的Enzo Bonora博士。

消息来源：杜克大学

生物通摘译自BIO.COM