与一种罕见骨代谢疾病有关的基因缺失

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[生物通讯]两个表面上无亲缘关系的美国土著儿童却同病相怜：他们都患上了少儿帕哲氏病（juvenile Paget’s disease ，JPD)，这是一种极为罕见的骨代谢疾病。现在，华盛顿大学圣路易斯医学院和Shriners 儿童医院的研究人员发现，这两名少儿帕哲氏病共有一个不同寻常的遗传缺陷。

    研究小组发现，两名病人完全缺失一个编码近期发现的一种叫做护骨素(osteoprotegerin,OPG)的蛋白质的基因。护骨素发现于1997年，后又被不同的研究者分别鉴定为破骨细胞生成抑制因子、肿瘤坏死因子(TNF)受体－1和滤泡树状细胞受体－1。cDNA测序分析证明它们均属同一基因的编码产物，因其具有抑制破骨细胞分化与活性和增加骨密度的生物学作用，依据推荐术语原则而得名OPG。这是首次识别出引起JPD的遗传因素，有关研究结果发表在7月18日期的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。

    “通过识别出两名病人共有的遗传缺陷，我们的研究结果不仅为寻找JPD的病因提供了新线索，而且也有助于进一步了解骨代谢的综合控制机制。”研究的领导人、华盛顿大学医学院的医学、遗传学和小儿科学教授Michael P. Whyte博士说。Michael P. Whyte同时也是Shriners儿童医院骨代谢疾病与分子研究中心的主任。“了解骨骼是如何形成和分解的是创造儿童和成人骨代谢疾病诊断和治疗新方法的关键，其中也包括成人帕哲氏骨病以及骨质疏松症。”他说。

    JPD也称变形性骨炎，全世界只有约40个病例的报道。这是一种痛苦的骨疾病，特点是个体身体骨骼形成和分解的速度异常的快，从而导致出生后很快就开始发生骨脆弱和畸形。这些特点与常见得多的成人帕哲氏骨病类似，成人帕哲氏骨病是紧随骨质疏松症之后第二大常见的骨代谢疾病。然而，JPD的影响似乎遍及整个身体，而帕哲氏骨代谢疾病只发生在少数骨骼上。

    华盛顿大学和Shriners医院的研究小组检查了分离自两名美国土著儿童的DNA样品。第一份样品是1996年分离自一名新墨西哥圣路易斯的JPD病人，该病人在1岁时确诊患有该病并开始接受治疗。后来，研究小组又从1979年的一篇医学文献中得知，还有一名JPD病人现也居住在新墨西哥。这名病人与研究人员取得联系，自愿捐赠其血样作为遗传研究材料。

    研究小组首先估测了两名病人中编码RANK 的基因。在早先的一篇合作研究中，他们曾识别出一个RANK缺陷是引起另外3种与遗传性骨代谢疾病有些许类似的罕见疾病的病因，这3种骨代谢疾病的特点是骨代谢加速。然而，检查结果显示，这两种纳瓦霍（Navajo，纳瓦霍族居住亚利桑那，新墨西哥和犹他州东南部的美洲印第安人，是美国最大的印第安部落－－译者注）病人的RANK基因完全正常。

    接下来，研究人员检测了编码护骨素的基因。护骨素与RANK具有功能相关性，最近的一篇研究发现，缺失该蛋白的小鼠会罹患骨形成和分解速度加快的病症，表面上与骨质疏松症类似。

    检测结果令人大吃一惊，两名病人基因组中根本没有护骨素基因的踪影。

    “起初，我们以为一定是我们的DNA检测出了什么差错。”研究的领导人之一、华盛顿大学医学院的医学研究助教Steven Mumm博士说道。“后来我们发现我们没有任何错误，相反，这是我们的一大发现。”

    对健康个体进行的遗传分析进一步证实，正常人体基因组中存在双拷贝的护骨素基因，即一对护骨素等位基因。然而，对JPD病人的健康双亲的DNA分析却显示，每人只有一个拷贝的护骨素基因。而且，两名JPD病人的血液中没有发现护骨素的存在。研究人员因而得出结论：本研究不仅找到了JPD的一个病因，而且也发现了这种罕见骨代谢疾病的发病机制－－至少对于这两名美国土著人而言是这样。

    幸亏华盛顿大学参与的人类基因组计划取得同时也取得飞快进展，研究小组因而可以查明两名病人DNA发生缺失的确切位点。

    研究结果再次令人大吃一惊：两名病人的遗传缺失部位完全一致。研究人员因而得出结论：向上追溯一个世纪，这两名病人可能有着共同的祖先。

    “从某种意义上而言，这也是一个社会学故事。”Whyte说。“看来，我们的发现也象征着这个几年前经历了人口”瓶颈“收缩的群体中“奠基者效应（founder effect）”的出现。所谓奠基者效应，是指一些异常基因频率在小隔离群体中特别高，可能是由于该群体中中少数始祖所具有的基因，由于遗传漂变而逐渐达到较高水平。19世纪60年代，纳瓦霍族人口从几十万骤减为6千人左右。由于群体的重新增长，缺失基因显然也遗传给了他们的后代。最终，只有单拷贝护骨素基因的人与没有该基因的人结婚生死。

    现在，研究小组正在检测世界各地其它患有各种形式JPD的病人，迄今还未发现这些病人携带任何形式的护骨素基因缺陷。

    根据Whyte，这项研究不仅使对纳瓦霍人进行出生前JPD诊断成为可能，而其还表明，护骨素可能具有治疗JPD的潜在价值。研究人员还期望他们的发现能够有助于揭示护骨素和其它骨形成和分解过程中的关键蛋白的作用，为了解帕哲氏骨病、骨质疏松症、以及其它常见骨代谢疾病的发病机制提供新线索。

参考文献

Whyte MP, Obrecht SE, Finnegan PM, Jones JL, Podgornik MN, McAlister WH, Mumm S. Osteoprotegerin deficiency and juvenile Paget’s disease. New England Journal of Medicine, 347(3), 175-184, July 18, 2002.

消息来源：华盛顿大学医学院

生物通摘译自BIO.COM