揭示MAP激酶的信号传导机制

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    [生物通讯]德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的研究人员通过X射线结晶术，发现了一种特殊的细胞酶是如何找到其作用目标靶并执行其在复杂的细胞通讯过程中的功能的。

    这项发现将导致特异性作用这种酶来预防疾病发作的新药的诞生。

    研究由德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的生物化学教授Elizabeth Goldsmith博士领导，发表在6月期的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。研究揭示了有丝分裂原激活蛋白（Mitogen -activating protein，MAP) 激酶p38在细胞信号传导通路中是如何维持其“保真度”的。

    早先，科学家普遍认为，哺乳动物的酶只含有一个底物结合位点（蛋白质上识别其它蛋白或分子的位点），是活化的结合位点催化和改变了底物。但现在，科学家们意识到有一些酶如激酶等含有两个结合位点：一个是活化位点，另一个则负责“拴住”底物直到活化位点准备好对底物采取行动。Goldsmith的这次研究就展示了第二个结合位点是如何工作拴住底物的。

    “p38激酶本身可以被视作细胞信号传导过程中的一个开关。”文章的另一位作者、药理学教授Melanie Cobb博士解释说。“一旦这个开关被打开，它的职责就是寻找正确的作用底物。而这篇研究描述了p38激酶是通过什么方法寻找目标的。多个开关赋予细胞多种选择，这项研究显示了细胞是如何做出选择的。”

    具体实验主要由Chung-I Chang进行。Chung-I Chang是德克萨斯大学达拉斯西南医学中心生物医学科学院的一名研究生。

    MAP激酶是一组对多种细胞反应过程进行调节的酶，包括激素和药物应答等，最终刺激机体发生一些变化。这种细胞的信号传导是机体的所有功能所必需的。

    “信号传导级联反应是机体应答环境和调节细胞生长和分化的一个重要‘中间人’。”Goldsmith说。“而MAP激酶级联反应就是炎症和癌症攻击的目标。”

    由于酶能够识别出细胞中的某些目标分子，因而可以开发出特异性阻断目标分子与MAP激酶相互作用或识别的药物，Cobb认为。这些MAP激酶可以识别无数目标靶分子，其中有一些发生错误，例如，阻断p38与某些目标靶分子的互作就会预防炎症。

    X射线结晶术使研究人员可以在单个氨基酸水平“观察”蛋白质间的互作，这比光学显微镜术的分辨率要高多了。通过X射线结晶术得到的信息可以提供哪些氨基酸在氨基酸结合中扮演着重要角色的线索。知道哪些特殊氨基酸识别出MAP激酶p38的信号传导通路后，研究人员就可以确定通路是如何维持其保真度以及与其它MAP激酶通路的级联反应的。

    “当你用X射线照射结晶蛋白时，会产生一个点阵图案”Goldsmith解释说。“这些点密度和位置都不同，从而揭示出蛋白质内部真实的原子结构。在一个特殊级联反应中伴随MAP激酶p38左右的酶都会与之就地发生互作。”

    从激酶结构获得的一些信息通过定点突变技术得到了进一步证实。所谓定点突变就是指通过控制性选择修饰分子的某一区域诱导突变的方法。Goldsmith表示，当活化的酶与p38结合时，就会引起活化位点的构象变化，使p38对结合的底物更具亲和力。

    “我们始料未及的是酶构象上的变化距离原始的结合位点很远。”Goldsmith说。“这为我们了解这个系统的动力学打开了一扇窗户。但信号放大级联反应的一个大问题就是信号如何放大？放大的机制是什么？”

消息来源：德克萨斯大学达拉斯西南医学中心

生物通摘译自 BIO.COM