日渐繁荣的酶治疗领域

　　

作者：Randall Osborne

2002年7月1日

“只需一点，无需太多，没有是万万不行的”，这就是指的人体内的酶。

酶替代治疗药物是6月份的一个热门话题。Genzyme General公司和BioMarin Pharmaceuticals公司在这方面传来好消息，Oxford GlycoSciences公司则不幸在这方面遭遇到了坏消息。

Genzyme公司是这方面的一家老公司，他们的高雪病（Gaucher’s disease）治疗药物Cerezyme (一种重组生产的葡萄糖脑苷脂酶)和Ceredase（从人体胎盘中提取的一种酶）早已经进入了市场。尽管由于Genzyme公司降低2002年的总体收入预期使公司股票下降了20%以上。他们对Cerezyme在2002年的销售预期则由5.8-6.0亿美元上升到6.0-6.1亿美元。在2001年Cerezyme的销售收入达到了5.7亿美元。

不要忘记Genzyme公司还有一种治疗法布莱氏病（Fabry’s disease）的酶替代药物Fabrazyme (β-半乳糖苷酶)。在欧洲市场上，该药物还和Transkaryotic Therapies公司染有官司。它与Transkaryotic Therapies公司的 Replagal（α-半乳糖苷酶）属于治疗同一种疾病的竞争药物。

在12月份，TKT公司称，联邦法官已经驳回了Genzyme针对TKT公司的专利诉讼。FDA也表示这两种药物都属于特殊药品。

SG Cowen公司分析师Yaron Werber说，不管两家公司谁能够最后获胜，赢得7年的独家销售权，都是一件好事。他估计Genzyme公司今年从Cerezyme和Fabrazyme获得的销售收入将达到6.3亿美元，占2002年总收入的57%。

一些分析人士猜测，FDA可能对这两种药物都会批准。

Werber说，这很难说，Genzyme公司和TKT公司的申请时间只相差几周，FDA在专家委员会通过意见之前是很少会作出决定的。相似的情况很多，FDA是不会急于裁决的。

Werber说，在过去TKT公司也曾经进行过关于特殊药品的诉讼，但他们每次都赢了。 Replagal与Fabrazyme相比，有更好的安全性，临床数据更为有利。 Genzyme 在这一方面要差一些，他们只有部分药物数据。目前，他们正在进行一项随机的双盲安慰剂对照实验，他们称之为IV期临床试验，他们还声称在进行药物申请时并不需要这些试验数据。

最近，Oxford GlycoSciences公司在高雪病治疗药物的竞争中暂时被驱逐出局了。他们收到了FDA对于该公司葡萄糖基转移酶抑制剂Vevesca的拒绝批准函，认为他们尚需要进行更多的临床试验。

Werber 告诉BioWorld Financial Watch的记者说，至少OGS公司的这种药物可以治疗某些Cerezyme治疗无效的患者，或者在Cerezyme治疗前或使用间期使用。假定是很多的，但都缺乏数据支持。

OGS公司称，他们将会与FDA官员进行会晤，以决定下一步将如何行事。FDA则在以前的一份声明中曾提到，OGS公司缺乏有效是数据来证明Vevesca的安全性和有效性。

同时，欧洲的药物审批机构希望能在第三季度对Cerezyme 在海外的销售进行裁决，Genzyme公司正在努力地为此工作。

在4月份，该公司与Pharming Group NV公司合资创建了Genzyme-Pharming Alliance LLC公司，在欧洲和美国开始了重组α-葡萄糖苷酶治疗婴儿庞氏症(Pompe’s disease)的II/III期临床试验。α-葡萄糖苷酶能够分解糖原生成葡萄糖，缺少这个酶，糖原就会在体内积累起来，破坏骨骼、心脏、肺脏等组织，该病通常在婴儿期发病，患儿一般会在一年内因心力衰竭致死。  

一年前，Genzyme公司以1.375亿美元收购了Novazyme Pharmaceuticals公司，获得了早期开发的庞氏症治疗侯选药物NZ-1001。

Werber说，Novazyme公司拥有一项蛋白新技术，他们拥有筛选庞氏症治疗药物的一些预备产品。

还有一种治疗稀有的I型粘多糖贮积症的药物Aldurazyme (laronidase)正在中期开发之中，这种疾病是由于人体缺乏a －L－艾杜糖酸酶引起的，患者的溶酶体中会因此积聚许多并不需要的糖复合物。该病的主要损害患者的心肺功能，延缓身体发育，还可引起患者的骨骼和关节变形，耐力下降。大部分患者会在成年期之前死去。

Genzyme公司和BioMarin公司在4月份已经向FDA递交了多份生物相关申请，上周他们向FDA递交了一项为期6个月的Aldurazyme双盲试验结果和一项延期的为期6个月的非盲性试验的初步结果。  

他们在数月前已经向欧洲医疗产品评估机构递交了在欧盟内销售该药物的申请，该申请主要是基于在45名儿童中进行的一项III期临床试验的非常有利的初步结果。

根据最新公布的资料，尽管在一项评价指标上疗效不显著，该药物总体还是令人满意的。那是一项患者的6分跑步测试，主要检测患者肺功能改善的程度。

临床医生一般通过最大肺活量来测试患者的肺功能，最大肺活量是指最大吸气后所呼出的最大气体量。经Aldurazyme治疗的患者与使用安慰剂的对照组相比，疗效显著，III期临床详细数据与初步数据相比统计学p值分别为 0.016和p=0.028。

而且，使用Aldurazyme的患者肝体积明显下降，尿中可检测到粘多糖(GAGS)的排出。睡眠呼吸暂停低通气指数在全部患者中有明显改善，统计学p值为0.145，回顾研究中他们发现有21名患者存在严重的睡眠呼吸暂停低通气综合征。  

次级的评价来自于一份健康评价调查表和肩关节运动幅度检查。对于那些异质性的I型粘多糖贮积症患者，次级评价的结果尤其显著。这是非常令人鼓舞的。

延期试验将原来使用安慰剂的患者改用Aldurazyme进行治疗，试验也使用这两项评价指标，药物仍是每周注射两次。在延期试验中，最大肺活量的改善由5.3%提高到了5.9%。在跑步试验中，每一个患者的平均距离由19.7米提高到了42.9米。

更好的是，在延期试验中肝体积和GAGS排出量与III期临床试验和I期临床试验相比成线性改善。BioMarin公司和Genzyme公司计划在第三季度完成BLA 。

在巴黎举行粘多糖贮积症及其相关疾病国际研讨会和溶酶体储积病科学会议上，他们公布了这些数据，BioMarin公司还提供了另一种药物治疗粘多糖贮积症临床试验的可喜结果。

那种药物是Aryplase (重组N--乙酰半乳糖胺4-硫化酶), 它被用来治疗VI粘多糖贮积症，该病也被称为Maroteaux-Lamy综合症。BioMarin公司提供的24周非盲性I期延期试验表明，该药物可以减低粘多糖的量，并且是安全的。在3月份，他们开始了治疗10名患者的II 期临床试验。

在这次试验中，患者数量下降了。Werber说，致死性酶缺乏症的治疗代价是很高的。

他说，使用Replagal和Fabrazyme进行治疗试验，每个患者每年约需要17万美元。Cerezyme的费用也差不多。

这些疾病的患者人群非常小，这就给临床试验的设计和疗效评价带来了困难。

他说，所有的酶替代疗法都显示出了肝体积的变小和GAGS排出量的增加，但是某些疗效评价的非常独立性的，并不象测量肌氨酸酐和血压那样简单。患者有时不愿意跑或吹气，他们都太小了。

Werber说，从这些公司临床试验的成功 、市场业绩和FDA审批中可以看出这个领域还是充满了竞争的。

从Genzyme公司报复TKT公司也可以看出这一点来。Genzyme公司的Aldurazyme专利是经澳大利亚一所大学许可的。他说，Genzyme公司和BioMarin公司害怕根据优先原则专利可能会失效。  

他说，如果能够做好利益分配，这个问题还是可能得到解决的。他们认为TKT不会将Aldurazyme挤出市场，因为人们对它仍报有期望。

Werber说，迄今为止还没有发现相关的法律文书，但并不是说绝对没有。  

他说，在批准下来之前还不能控告任何人，一旦Genzyme公司和BioMarin公司的药物获得批准，他们在谈判中就占有了有利的位置。Werber委婉地表述了可能会存在的另一场法律之争。

他说，最终结果还要等待到法庭的判决。

（EVOLVE  译，hmh校--基因潮编辑，未经同意不得转载）