破坏癌细胞“发电厂”的抗癌药物

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    [生物通讯]研究人员识别出一种能够通过破坏肿瘤细胞新陈代谢的“发电厂”而选择性杀死肿瘤细胞的化合物。研究人员相信，这种代号为F16的化合物可作为低毒性化学疗法的模型。

    在发表在2002年7月期的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上的研究中，由哈佛大学医学院Howard Hughes 医学研究院的高级研究员Philip Leder领导的研究小组报道，他们为寻找能够对过量表达致癌基因neu的转基因小鼠产生有益作用的化合物，筛查了16,000个小分子。人类版的neu基因－－HER-2，已被证明与20％到30％的人类乳腺癌有关，是导致乳腺癌治疗预后准确率低的原因。

    “由于neu 或其人类版的HER-2在乳腺癌中扮演着如此重要的角色，因而我们决定进行这些实验来确定肿瘤发育过程中，与neu 或其人类版的HER-2合作的代谢通路。”Leder说。

    在这些实验中，文章的领导作者、Howard Hughes 医学研究院的Valeria R. Fantin将neu基因转移至小鼠的乳腺上皮细胞中。过量表达neu 的小鼠乳腺上皮细胞具有一些人体乳腺癌肿瘤的特征。Fantin继而检查这16,000个分子中的每一个，以期查明它们对转基因小鼠细胞和正常小鼠细胞的生长有何影响。这些研究表明，F16可以选择性抑制过量表达neu基因的小鼠细胞的生长。

    另一项研究表明，F16对一些小鼠癌细胞株的增殖也有抑制作用，这些癌细胞株由Leder的实验室培养，与人体的乳腺癌细胞类似。研究人员发现，F16能够阻止肿瘤的形成，正常情况下，过量表达neu基因的细胞注入正常的健康小鼠体内就会产生肿瘤。

    在研究F16如何杀死过量表达neu的细胞时，研究人员发现，这个分子的物理性质蕴藏着揭开这个谜题的方法，Leder说。“当我们这项研究的另一名作者Marcelo Berardi研究这个分子的结构时，发现F16竟然可以发出荧光。因此，当我们观察吸收了F16的细胞内发出的荧光模式时，发现荧光模式与用燃料选择性染色线粒体得到的模式类似。“他说。

    线粒体是为细胞提供能量的细胞器。研究人员早就知道，癌细胞经历复杂的代谢变化，这些变化对线粒体会产生一定影响。受损的线粒体尤其会通过释放一种叫做细胞色素c的化学物质诱使细胞程序性死亡－－即细胞凋亡。

    Leder和Fantin 与同在Howard Hughes 医学研究院的研究员Stanley J. Korsmeyer 以及Dana-Farber癌症研究院的研究员Luca Scorrano识查明了F16与线粒体相互作用的特点。据Fantin透露，F16分子拥有一个广布正电荷的亲脂核，这个亲脂核能够吸引癌细胞带负电荷的线粒体膜，进而穿透线粒体膜。线粒体膜升高的负电荷似乎是许多癌细胞共有的特点。“由于这些线粒体的跨膜电势高出正常细胞，我们认为F16是受到它们的选择性吸引集中到线粒体内，形成高浓度F16。”Fantin解释说。

    癌细胞线粒体中高浓度F16产生的效果极富戏剧性，Fantin说。“电子显微镜观察显示，当线粒体中充满F16时，它们变得肿胀，最终导致线粒体外膜破裂。”她说。“当我们观察细胞色素c等细胞凋亡的标记时，我们可亿清楚地看到充满F16细胞。线粒体膜破裂的证据。“

　

    据Leder称，F16，也许还有其它同类具有类似性质的化合物作为抗癌药物大有希望。”首先，F16能够抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞死亡，而对正常细胞却总是高抬贵手。”Leder解释说。“F16是通过能够识别出肿瘤细胞的一个“优点”－－肿瘤线粒体相比正常细胞的高电位－－来实现区分对待肿瘤细胞和正常细胞的。

    “第二，这个化合物在较低浓度下似乎就有活性，这对于降低这类可能具有抗肿瘤效应的化合物的毒副作用十分重要。"Leder说。

    Leder和他的同事目前正在探查正常细胞与肿瘤细胞之间的膜电势差异引起的代谢和遗传差异。他们还开始了旨在了解F16 及其同类分子抑制肿瘤的有效性的研究。

    “我们认为，这项研究还显示了研究意图为回答癌症机制基本问题的基础研究如何也能够同时为我们提供十分有趣的具有实践意义的指导－－就像这次研究一样，这些指导在未来将显示出其巨大价值。”Leder说。

消息来源：Howard Hughes 医学研究院

生物通摘译自BIO.COM