马凡氏综合征发病机理新解：外显子跳读

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    [生物通讯]在7月15日期的《基因与发育》（Genes & Development）上，约翰·霍普金斯大学的Massimo Caputi、 Raymond Kendzior Jr. 和 Karen Beemon博士报道，他们确定了马凡氏综合征 ( Marfan Syndrome )发病机理的分子机制，这一发现有可能结束10多年来关于这种比较普遍的遗传疾病是如何发生的争论。

    马凡氏综合征又称蜘蛛足样指综合征、指趾过长综合征、先天性中胚层营养不良。该病最早发现于1896年，是一种遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传。患者的父亲或母亲及兄弟姊妹间可有此病，但亦有个别散发病例并无家族史，系染色体突变所致，无性别差异。该病通常会影响到骨骼、呼吸、心血管和视觉系统，一般症状表现为身材高大，四肢明显长于常人。1991年，科学家发现，马凡氏综合征是由原纤蛋白1（fibrillin 1 ，FBN1) 基因的突变引起的。

    10多年后的今天，Beemon 和他的同事进一步揭示了FBN1基因突变导致马凡氏综合征的分子机制。

    FBN1基因编码原纤蛋白，原纤蛋白是组成结缔组织的棒状微细纤维(microfibrils)的一个组件。控制原纤蛋白活动的FBN1基因的突变就会影响结缔组织的完整性，引起马凡氏综合征相关症状。

    FBN1共有65个外显子，即编码区，外显子之间被没有编码功能的内含子隔断，内含子在DNA转录过程中被从前体mRNA转录体中除去，即所谓的剪接。在20世纪90年代初，发现一名马凡氏综合征病人FBN1第51个外显子上隐匿着一个突变，该突变使得细胞核内的剪接机器完全跳读外显子51。而外显子51的侥幸逃脱就会引起问题，外显子51突变版的FBN1基因会变成一个“危险分子”，这是因为外显子51编码的部分正是保证原纤蛋白正常活动的关键。

    Beemon博士和他的同事证明，外显子51的跳读是一个外显子剪接增强子（exonic splicing enhancer，ESE)遭到破坏的结果，这个外显子剪接增强子是FBN1内一段增强剪接效率的DNA片段。科学家发现，其它类型ESE破坏的突变也会导致外显子51跳读。研究人员因而得出结论：FBN1 的外显子51的跳读取决于ESE的损坏。

    这项研究最终将有助于我们进一步了解马凡氏综合征以及其它与外显子跳读有关的遗传性疾病的发病机理。

消息来源：冷泉港实验室

生物通摘译自BIO.COM