临床前试验显示端粒酶抑制剂具有治疗肿瘤作用

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Geron和Memorial Sloan Kettering肿瘤中心公布了端粒酶抑制剂GRN163治疗肿瘤的前临床试验数据。该项研究显示：GRN163在治疗小鼠中的人类骨髓瘤和淋巴瘤时显示出抗肿瘤活性。体内试验数据进一步证明了端粒酶抑制剂具有潜在的肿瘤治疗作用。

BW HealthWire 美国加州MENLO PARK 2002年6月13日消息：Geron 公司(Nasdaq:GERN)今天公布了端粒酶抑制剂GRN163治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤的两项最新的前临床试验数据。他们的体外和体内相关研究是在Memorial Sloan Kettering肿瘤中心进行的，在上周在意大利佛罗伦萨举行的欧洲血液病学协会第七届年会上曾公布了这部分试验结果。这些研究以及其它的前临床试验结果显示：GRN163对13种不同类型的肿瘤表现出重要的抗肿瘤活性，具有独特的治疗作用。Geron公司的抗肿瘤复合物GRN163是一种端粒酶抑制剂，在前临床体内和体外试验中都显示出了其安全性和强的治疗作用。

1995年9月Geron公司与Memorial Sloan Kettering肿瘤中心获得了美国国立肿瘤研究所药物开发促进会(NCDDG)的资助，联合开发一种强力、安全的端粒酶抑制剂用于各种肿瘤的治疗。

Memorial Sloan Kettering肿瘤中心报告了该药物治疗人类淋巴瘤和骨髓瘤，这两种血液系统肿瘤的体内和体外试验数据。体外试验显示，GRN163 可以有效地抑制肿瘤细胞的端粒酶活性，并引起肿瘤细胞的凋亡。在体内的研究试验中，他们将人类肿瘤细胞移植入免疫缺陷型小鼠中，给一组小鼠注射GRN163，另一组则作为对照组，结果GRN163表现出了一定的治疗作用，在短期内可以抑制这两种肿瘤的生长。纽约Memorial Sloan Kettering肿瘤中心造血系统发育组主任Malcom A. S. Moore在欧洲血液病学协会第七届年会上公布了这部分试验结果。

在去年11月的神经肿瘤学会年会和今年4月的全美肿瘤研究协会年会上他们曾公布了GRN163治疗脑肿瘤的数项体内研究试验结果。

在随后的深入总结中，Geron公司公布了下一步的开发计划和临床试验前景。他们打算在2003年初开始GRN163的人类临床试验。

新型抗肿瘤复合物：端粒酶抑制剂

一种安全有效的端粒酶抑制剂可以被用来治疗所有类型的肿瘤。由遗传突变造成的肿瘤细胞难以控制的生长繁殖，最终致人死亡。几乎所有的肿瘤都依赖于端粒酶使这种毫无节制的生长得以延续下去。因为肿瘤细胞的端粒会由于细胞的不断分裂而缩短，最终造成细胞的死亡，端粒酶正是维持端粒长度的一种酶。如果GRN163能够有效地抑制端粒酶的活性，它便能抑制肿瘤的生长，并最终使肿瘤细胞死亡。

端粒酶在肿瘤细胞中的作用

在人体内，细胞分裂的次数是遗传固定的。在正常的生命历程中，根据细胞类型的不同，一般分裂次数在60-100之间。

端粒位于染色体的尾端，象鞋带尾端的塑料头一样，可以防止染色体的降解和不同染色体的融合。端粒的序列一般为"TTAGGG"，在染色体尾端重复多次，正常细胞每分裂一次，端粒便缩小一点，当端粒缩短到一定的程度，细胞便停止分裂进入衰老期。

大多数肿瘤来说，它们都具有在体内快速生长、分裂、代谢的特点，这样肿瘤细胞必须保证端粒在细胞分裂中不被逐渐缩短。肿瘤细胞正是通过激活端粒酶活性做到这一点的。端粒酶由两部分组成：端粒酶RNA（hTR）和端粒酶反转录酶(hTERT)。

端粒酶可以维持或增加端粒序列的长度，因此可以增加细胞分裂的次数。在正常的细胞或组织里，端粒酶是不存在或没有活性的，只有在肿瘤演进期它才被激活。端粒酶使端粒延长保证了肿瘤细胞不断的分裂和生长。

如果能够抑制肿瘤细胞端粒酶的活性，则这些肿瘤细胞就会因为端粒缩短而静止以至死亡。因为各种肿瘤细胞都依赖于端粒酶，而大部分正常细胞则不需要这种酶，因此端粒酶抑制剂是一种治疗各种肿瘤的安全有效的方式。

GRN163 如何发挥作用

GRN163是一种短的经硫代磷酸醯胺（thiophosphoramidate）修饰的寡核苷酸药物，它可以抑制端粒酶的活性，是一种端粒酶模板拮抗剂。

寡核苷酸是单核苷酸的单链聚合物，它可以针对各种RNA制成互补链，作为探针或针对特定靶位发挥治疗作用。大多数治疗性寡核苷酸片段长度在18-30个之间，他们作为反义分子与信使RNA结合，促其降解，由此阻断特定蛋白质的合成。

GRN163并不是通过这种机制发挥作用的，相反，它结合与hTR的活性区，并且阻断hTERT的催化活性，因此它属于那种经典的酶抑制剂。hTR的活性位点是它与端粒TTAGGG DNA互补的模板区。hTERT利用该模板区去合成端粒。通过结合hTR的模板区，GRN163阻断了端粒酶的催化活性。

Geron公司的科学家设计的GRN163较早期的寡核苷酸药物有一系列的优点。该复合物中的硫代磷酸醯胺提高了细胞对该物质的摄取能力，在细胞内不易降解，而且与端粒酶的结合也更牢固了。GRN163可以在极低的药物浓度下对纯化的端粒酶产生抑制作用。这提示：该药物将与其它抗癌治疗不同，对正常端粒酶阴性的组织将不会产生或产生很少的副作用。

因为GRN163是一种直接作用于端粒酶的分子药物，它比大多数反义核苷酸治疗中应用的分子更短。事实上，GRN163只有13个核苷酸大小，分子量约4000道尔顿。

临床开发

Geron公司期望在2002年第四季度完成该药物的前临床毒性研究，并向FDA申请进行1期临床试验研究。在FDA批准后，他们将在两个以上的肿瘤中心开始1期临床试验，试验将主要针对神经胶质瘤。Geron公司希望在2003年初能开始试验的遴选工作。

与1期临床试验同时展开，Geron公司还打算开发一种经修饰的GRN163药物，以期在其它非脑肿瘤的治疗中能够得到更好的生物利用度。Geron公司将利用这两个版本的GRN163在包括肝癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤和骨髓瘤等疾病的动物模型中进行药物对比试验。Geron公司及其合作伙伴已经对前列腺癌动物模型进行了GRN163的静脉和腹膜注射疗效试验，结果有望在今年晚些时候公布。如果这些前临床试验成功的话，Geron公司希望能够继神经胶质瘤后，针对不同的人类肿瘤做更多的临床试验。

（EVOLVE  译，DL 校——基因潮编译，未经同意请勿转摘）

  摘自 基因潮