肿瘤基因组计划初战告捷

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研究者：Michael Stratton

BMN News记者Julie Clayton 2002年5月26日报道： Geneticists at the 桑格研究所位于英国Cambridgeshire，这里的遗传学家在启动雄心勃勃的肿瘤基因组计划数月后便有所斩获，他们最近鉴定到了一个新的人类肿瘤基因突变。他们已经在设计小分子抑制物，进行这种肿瘤治疗的探索。这个新的发现取得的速度令人称奇，他们正酝酿着在《自然》杂志发表这一结果。该计划负责人Mike Stratton称，这仅是一个开端，以后可能会有更多的发现。

Stratton说，他们在考察第8-9个基因时便做出了这个发现，十分让人惊讶。

这也显示了肿瘤基因组计划作为唯一一个在全基因组系统水平搜索方法的威力。这个想法最初是Stratton与同事Richard Wooster在英国Sutton做肿瘤研究时发现的。该计划在1999年已经着手实施，他们计划利用人类基因组计划的成果在4-5年内完成搜索工作。

在下午的展示会上，他们的研究策略获得了一致好评。

美国俄亥俄州立大学人类肿瘤遗传系主任Albert de la Chapelle说，大家一致认为这种方法有着难以估量的重要性。

到目前为止，肿瘤基因的鉴定工作仍主要依赖显微学方法，一般先通过染色体中断、缺失或异质性缺失等手段确定异常基因的位置。用先前这种方法已经成功地鉴定了一批与淋巴瘤、白血病和肉瘤等相关的基因，但是其缺陷在于难以发现其中存在的点突变。象ras基因，其在肿瘤中的点突变率达20%。

Stratton说，要发现象ras基因一样存在的点突变，唯一实际的方法就是系统地对它们进行详细的检查。传统的方法需要对每一个肿瘤基因进行测序，以发现其中存在的突变或缺失，这样工作量是十分繁重的，而且速度很慢，价格昂贵。

Stratton的研究小组则采取了一种靶向性更强的筛选方法。根据人类基因组计划所获得的信息，他们只需要对基因的外显子进行筛选便可以了。他们在工作中将对同一患者的肿瘤组织与正常组织序列之间的差异进行比较。

这种方法从对来自48种不同肿瘤的细胞系的筛选开始，然后比较它们与正常的成淋巴细胞系的差别。这些肿瘤包括成年人的乳腺癌、肺癌、恶性黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、脑肿瘤、肾癌、膀胱癌和部分儿科恶性肿瘤。

人类基因组草图已经对32000个基因的一半以上的位置和内含子/外显子序列进行了注释，全部注释完成大概要等到2005年。Stratton的研究小组在数月前开始选定一系列可能的基因着手工作了。这些基因家族被认为可能带有肿瘤相关的基因突变，其中包括激酶和一些信号途径蛋白，先前曾在这些基因中鉴定出了一些突变。

另一个和这个突变筛选平台相平行的策略是在基因组中寻找同源的缺失或突变。

Stratton说，这种方法仍然是具有挑战性的。因为每个基因平均有9-10个外显子，要对48个肿瘤的正常组织和癌变组织都进行分析，估计要做3200万个PCR反应。他补充说，这个高通量的突变筛选平台对于桑格研究所是非常重要的。

每发现一个突变，世界各地的合作组织都要对它进行功能分析，其中也要用到桑格研究所的世界上最大的肿瘤细胞系库。

Stratton承认这种方法同样存在缺点，就是不能够鉴定出在同一个患者肿瘤和正常组织中都存在的等位基因突变。

（EVOLVE  译， Dale校——基因潮编译，未经同意请勿转载）

 摘自 基因潮