人类遗传多样性：“热点”分析揭示连锁不平衡谜题

　　

    [生物通讯]有关同一染色体上不同位点等位基因之间的非随机性关联－－即所谓的连锁不平衡（linkage disequilibrium ，LD) 受精细胞DNA中重组“热点（基因或蛋白质中突变率特别高的位点－－译者注）”强烈影响的证据已越来越多，世界“DNA指纹分析法”的先锋、英国莱斯特大学的遗传学教授Alec Jeffreys 在5月27日于法国斯特拉斯堡举行的欧洲人类遗传学协会（European Society of Human Genetics）会议上发言时说。

    [AD340X300] 矛盾的是，这些热点自身在进化上不稳定，内部就携带着自我毁灭的种子，Jeffreys说道。

   依赖于致病位点本身与其邻近的标记具有足够的连锁不平衡性进行关联分析，遗传学家们可以找到可能的致病基因，但连锁不均衡性最初如何进化而来一直是一个谜。

    热点高度集中在减数分裂时发生重组或交换、产生新的基因组合的区域。但没人知道为什么这些热点会出现在那里。甚至没有可能为我们提供一点重组为何如此之多的线索的特异DNA序列与这些热点连锁。

    尽管有这么多未知数，但它们确实极有研究价值，Jeffreys指出。他的研究小组已经证明，95％的交换发生在这些热点区域，而由于连锁不平衡在热点处中止，因而研究人员可以控制连锁不平衡的形式。

    如果知道了连锁不平衡是如何进化而来的，遗传学家就能够有目的地以致病基因为目标，绘制出更为详细的人类遗传多样性图谱，以帮助解释子代与亲代为何出现差异、是什么驱动不同基因走到一起等等难解的谜题。

    目前，Jeffreys的研究小组对人类主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC)II 类分子区域上的热点很感兴趣。通过PCR扩增方法，他们能够以1KB左右的高分辨率细察该区域，而相比之下，许多家族或系谱研究的分辨率只有1MB。

    研究人员将重点集中在精细胞DNA上。“本质上，这是一种家族分析方法，但它绕过成体后代，直接以配子为研究对象。”Jeffreys解释说。

    研究从寻找单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms ，SNPs)入手来确定连锁不平衡的形式。哪里出现连锁不平衡中止，哪里就有一个重组热点。这些热点长度都在1到2KB之间。

    但研究小组也发现，至少有一个热点，其核心区域基因频繁发生变化化，但却没有交换发生 。

    这一点极为重要，奥地利医学生物学与人类遗传学研究院的院长Gerd Utermann认为。“DNA某一点上一个碱基的变化就导致重组率的改变。”他说。

    换言之，通过进化，重组热点自身将消失无踪。

    “热点自身就埋藏着自我毁灭的种子。”Jeffreys说。由于热点自身就存在某种程度上的不稳定性－－即使以长期尺度来衡量，那么了解热点就必然成为破译连锁不平衡谜题的一个遗传多样性图谱绘制工具。

    前期研究中，Jeffreys和他的同事正开发寻找这些微妙基因变化的高灵敏度芯片，芯片可以定位不超过10碱基的DNA变化。

生物通摘译自BioMedNet