破译脆性X染色体综合症的黑匣子（图）

　　

    [生物通讯]经过几十年的努力，脆性X染色体综合征（fragile-X syndrome）研究终于突破长久以来缓慢的进展，取得了飞越性的进步，染色体畸变综合征研究领域的专家慨叹道。随着越来越多的研究人员求助于易于使用的功能强大的新技术，“我坚信未来两到三年内我们将会看到重大突破。”洛克菲勒大学的神经肿瘤学助教Jennifer Darnell预言。

   [AD340X300] 脆性X染色体综合征又称为Martin—Bell综合征，是遗传性智力迟钝的首要病因，也是唐氏综合征发作后引起智力迟钝的第二大病因。首次发现脆性X染色体综合征是在1969年；20多年后，也就是1991年，科学家查明该病的祸首是X染色体上一个称为FMR1的基因发生突变。该病发病率仅次于先天愚型，男女患病率分别为1／1250和1／2000，主要见于男性，在男性智力低下中占10％－20％。

    Darnell承认该病的研究在过去的10年里进展缓慢。然而，由于新技术的发展，从事这一领域研究的研究人员激增，她告诉BioMedNet新闻的记者。“过去每4个月才有一篇有关的文章发表，现在每月就有6篇相关文章问世。”她说。

    例如，去年在冷泉港实验室举行的脆性X染色体会议上，没有一篇关于果蝇脆性X染色体的研究报告。但今年，有6个实验室分别发表了他们有关这一课题的研究报告。她说。

    Darnell是在上周五听完由脆性X染色体研究的先锋、Emory大学人类遗传学研究主任Stephen Warren在洛克菲勒大学做的一篇有关脆性X染色体的报告后，做出此番评论的。

    新研究的兴起部分是由于最近识别出与该病有关的mRNA，在这之前，大多数研究人员都集中于致病FMR1的研究上。

    FMR1基因5’端的非翻译区含有一个(CGC)n 三核甘酸重复序列，在正常人约为30拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者中则增多到150~500bp，称为小插入。虽然短重复序列可默默传递给下一代，但中等长度的等位基因不稳定，倾向于在下一代中异常扩增。当CGG重复长度超过230个三核苷酸时，FMR1也需要甲基化。相邻的CpG 岛未被甲基化，这种前突变(premutation )无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到1000~3000bp，相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变(full mutation)，可关闭相邻基因的表达，结果，FMR基因无法编码生产结合mRNA的脆性X染色体智力迟钝蛋白（fragile-X mental retardation protein ，FMRP)。

    研究人员已经提出，FMRP能够通过在细胞质与细胞核之间运送mRNA来调节多种蛋白的表达。去年11月，Darnell和她的同事揭示了FMRP识别并紧密结合RNA “G四聚体”的功能，G四聚体是一种类似早先只在DNA中发现的环状结构。

    同时，Warren也通过芯片分析发现，脆性X染色体上将近70％具有翻译改变特征的mRNA都含有G四聚体结构。而且，两项研究中都涉及的mRNA中大多数都与脆性X染色体综合征的关键－－染色体的联会有关。

    在其最新的研究中，Warren发现，携带前突变的病人也显示某种程度的症状－－尽管与全突变病人的症状不同。

    Warren和他的同事正在培育各种突变小鼠以期找到引起重复异常扩增、或减少低甲基化发生的突变。“二者都是脆性X染色体综合征的’黑匣子’，需要我们做出解释。“他说。

生物通摘译自BioMedNet