研究人员发现遗传性胰腺癌基因区域

　　

PRNewswire 西雅图2002年2月28日报道：Fred Hutchinson肿瘤研究中心和Washington大学医学院与Pittsburgh大学医学院协作共同描绘了遗传性胰腺癌基因区域。

负责这项研究的Fred Hutchinson的统计遗传学家Leonid Kruglyak博士、UW胃肠病学家Teresa Brentnall博士和Pitt的胃肠病学负责人David C. Whitcomb博士及他们的同事将在4月初的电子期刊American Journal of Human Genetics上发表他们的研究报告。

该小组的研究人员还有Fred Hutchinson的Michael Eberle博士和这篇文章的第一作者Pitt的Roland Pfutzer博士。

Fred Hutchinson研究小组整理了大量遗传数据将这个基因定位在4号染色体长臂上，已经发现了其相临基因，在被称作4q32-34的一个相当大的区域，研究人员正努力拼接它的特异性片段。Kruglyak说，“这是第一个与胰腺癌直接密切相关的遗传缺陷。”

UW 的医学病理学副教授Brentnall说，“在这个区域大约有100多个基因，这是一个相当大的数据，我想在一年内可能会完成这个基因序列，幸好我们十分走运。”

发现这个基因为我们探索胰腺癌的发病机理奠定了基础，最后为预防、诊断和治疗这种恶性致死性胰腺疾病开拓新的途径；然而到目前为止在肿瘤方面的研究仍然是个谜。

Brentnall说，“你摸不到它，也感觉不到。身体检查也发现不到。这种癌症没有症状，以后危害生命并迅速致死——大多数确诊后6个月死亡。正是这些因素妨碍了我们对研究病例标本的收集，同时也阻止了我们对疾病自然发病机理的研究，因此近一百年来这种疾病的研究并无明显进展。

她说，这项研究发现为我们研究以前可以成为黑匣子的领域开辟了新纪元，积累大量遗传数据使我们探索开启这个黑匣子成为可能，首先与西北的一个大的家系合作，科学上成为“X家系”，这是曾经研究过的最大的胰腺癌家族（所选家系名称保密）。

Brentnall从事X家系的科学与临床研究已经7年多，她说，使这个家系如此引人注目不仅是由于家族很大而且胰腺癌的发病率极高。大多数家族成员在40多岁就诊断为胰腺癌，而且发病年龄一代比一代年轻。

20个被研究的家族成员（18个患有胰腺癌或癌前病变称作发育异常，2个胰腺功能不全）中9个死于胰腺癌，其中包括6兄弟中的5个。

Kruglyak,也因为胰腺癌失去了一个亲人，他的表兄弟将生命献给了这项研究计划；他说，“无论怎样的家庭有一个患有胰腺癌都是不幸的。”

但是X家系是研究遗传性胰腺癌很好的一个家系，它大约有10%的成员患有此病。

用来研究胰腺癌的其它家系都太小以致不能提供足够的信息，因为家系中只有一两个患病个体。Fred Hutchinson人类生物学和公共卫生学分会会员及Howard Hughes医学研究院研究员Kruglyak如是说。

收集数据另外一个关键目的是对高危个体开展早期胰腺癌筛选计划，在UW使用内窥镜呈像技术帮助诊断胰腺癌癌前病变，在肿瘤发育前为外科手术治疗留出时间。

所有内窥镜发现异常的X家系成员——通过组织穿刺确认为癌前病变——选择预防性胰腺切除，胰腺内含有生成与调节血糖水平密切相关的胰岛素的细胞，也分泌消化酸的酶类。

胰腺切除后必须摄取胰岛素和消化酶来补偿器官切除所带来的影响。UW胰腺癌筛查计划（全国第一个这样的机构）的奠基人及负责人Brentnall说，尽管这些所有的病人都患有胰岛素依赖性糖尿病，但他们可以继续生存，抚养子女。这项计划目前挽救了12个家庭的35人。现在相似的计划在其他机构也在进行，包括Johns Hopkins 和the Mayo Clinic。

Brentnall小组收集的X家系DNA样本由Whitcomb负责的Pitt研究小组确定其基因型；Whitcomb是医学生物生理和人类遗传学教授，大学基因组学中心的负责人。

确定基因型时，Whitcomb和他的同事对上百个已知基因组区域包括那些高度遗传变异区进行了DNA序列分析。这些信息为Fred Hutchinson的Kruglyak提供了一个参照指标，他们使用高级的计算机软件进行连锁分析，确定哪些遗传变异高频率的出现在胰腺癌或癌前病变及发许不良的家系成员中。

最后每个患有胰腺癌或发育不良的X家系成员都发现有一个特异性的遗传标志，定位在4号染色体长臂上。胰腺癌的这个位点的单基因突变被认为是隐性的。更重要的是，未患病的家系成员并没有遗传这个标志，这种遗传信号在临床上和统计学上都具有重要意义。

没有 Fred Hutchinson, UW 和 Pitt的研究人员之间的协作是不可能发现这个标志的，Whitcomb说，那些致力于攻克像胰腺癌这样复杂神秘的医学难题的人都必须承认：没有一个独立的医生回科学家能够从床到椅子，再单独回到原位。这里要说的是，只有医生-科学家工作组通力合作才能取得更大突破。

这种突破最后可能会使我们发现胰腺癌的特异性基因，将来为X家系的后代筛查这种疾病。

Kruglyak说，“理论上将，正是有了这些标志物才为这特殊的家系作出诊断性预警；一个简单的血液实验，我们现在就有足够的信心告诉你这个家庭的新成员是否可能遗传这个基因。

一旦真正的基因被发现，在各种类型胰腺癌中它都会发生突变——不仅仅是遗传型——可能作为一个更广泛的筛查标志物。研究理解肿瘤基因的调控路径也可使我们研究出一些新的治疗方法，UW医科大学基因组学教授Kruglyak这样谈到。

今年将有29,000美国人被诊断为胰腺癌，28,900人将在诊断后12个月内死亡。美国胰腺癌致死率在肿瘤中排在第5位，然而肿瘤研究的资金在胰腺癌领域投入的最少。

这项研究主要是由美国国立糖尿病消化病肾脏病研究院、美国国立精神卫生研究院、美国国立胰腺基金会、Lustgarten基金会、基因组科学中心、Pittsburgh大学和Chiron公司支持完成的。

想得到这篇文章全文“A new susceptibility locus for autosomal dominant pancreatic cancer maps to chromosome 4q32-34——常染色体4q32-34区域胰腺癌基因图上新的易感性位点”，请访问美国人类遗传杂志American Journal of Human Genetics网页。（基因潮）