看看老鼠的另一面——从科学家破译老鼠基因组谈起

　　[AD340X300]鼠“大家族”
   
    人们也许不会相信，老鼠与人类拥有一个共同的祖先。但是，科学家提出了这个问题。据英国《自然》杂志网报道，科学家研究认为：鼠和人类都源于一个共同的祖先，“它便是一种与恐龙生活在同时期的小动物，身体大小犹如现在的小老鼠。”也许这仅仅是一家之言，但有趣的发现又确实让人值得深思。科学家表示，真哺乳亚纲动物家族中迄今为止最早的代表动物――生活在1亿2500万年前的“古老的攀缘者”（ E omaia scansoria）孕育了各种各样的现代胎生哺乳动物。 E omaia为希腊文，意思是“古老的母亲”； s cansoria是拉丁语，代表“攀爬者”。更让人振奋的是，“古老的攀缘者”古化石是考古学家首先在我国辽宁省发现的。
   
    虽然“古老的攀缘者”在漫长的历史过程中如何进化成包括人和老鼠在内的多种胎生哺乳动物的问题至今仍然是个谜，但是人类对老鼠的现状却有较深的了解。老鼠属啮齿动物，所有的啮齿动物都有黑色的圆眼睛、又细又长的尾巴和颇大的凿子似的门牙，用来啃咬食物。牙齿会因不断啃咬而磨损，但在一生中又会不断地生长。
   
    据《简明不列颠百科全书》介绍，鼠可分为大鼠（ R at）和小鼠（ M ouse）。但是，大鼠和小鼠这两个词一样，均非老鼠的科学定义。大鼠为啮齿目鼠科 M uridae家鼠，属 R attus动物的统称。通常，“家鼠”指黑家鼠和褐家鼠。其中褐家鼠也叫常见老鼠或挪威鼠，行动快而敏捷。小鼠为啮齿目许多体小、到处奔跑的啮齿动物（特别是鼠科的小家鼠 M usmusculus）的统称。小鼠常指为数众多的小型啮齿动物。小鼠很常见，几乎遍布所有大陆。
   
    大鼠和小鼠都是杂食性动物，吃各种食物，包括谷物、根、果实、青草和昆虫，也吃人类的粮食。小鼠中的许多种似乎喜居于人造建筑物里，并由于破坏食品，啃咬各种材料，传播鼠型斑疹伤寒和腺鼠疫等病菌而造成严重危害。栖息野外的老鼠由于数量极大也给农业带来暂时性但却是严重的危害。大鼠中的黑家鼠和褐家鼠均富有攻击性，活泼，杂食性，适应性和繁殖力强；几乎伴随人类布满全世界；感官特别发达；生后3个月到4个月即可生育，一年产仔多达7窝，每窝6至22仔；能直接或间接传播20种以上疾病。
   
    历史上老鼠给人类生命造成的危害中，最惨重的灾难当属14世纪中叶席卷欧洲的黑死病。黑死病也就是现在人们熟知的淋巴腺鼠疫，那时，它始于亚洲，后经过土耳其扩散，于1347年10月随船到达地中海的西西里岛，并迅速蔓延到整个意大利和法国以及其它许多欧洲国家。染病的人通常会胃部猛烈痉挛、胳肢窝长出疖子、周身布满黑斑，不出三天就一命呜呼。到1348年底，黑死病已导致数百万人死亡，相对于当时欧洲1／3的人口。黑死病的蔓延引起极大的恐慌，人们相互回避，生怕染上疾病。许多城镇居民逃到乡下，结果将疾病也带到那里。由于大量人口染病死亡致使劳力缺乏，农田荒芜，食物极为短缺，田野上布满了腐烂的动物尸体。黑死病对欧洲的影响一直持续到18世纪。
   
    为生存而“斗争”
   
    老鼠对人类社会的危害导致了长久的人鼠之战，人们采取多种方式对付老鼠。如利用老鼠的天敌（猫和猫头鹰等），投放鼠药以及下夹子、设笼子灭鼠等。但是，“战争”进行到现在，人类并没有达到消灭老鼠的目的。世界依然如旧，人类生活在明处，老鼠躲藏在暗处。
   
    老鼠能抵挡住人类的“攻击”，应该说这得益于它们聪明善变的本能。在美国迪斯尼公司推出的《老鼠和猫》的卡通片中，那只可爱的米老鼠可谓聪明绝顶，它常常以高明的手段将它的对手、一只名叫汤姆的猫折腾得死去活来，令观众捧腹大笑。然而，这里所说的老鼠聪明的观点并非源于卡通片中的米老鼠，而是科学家的研究定论。下面两则事例体现了老鼠面对环境压力而表现出的极强的适应能力。
   
    首先，老鼠本性多疑，即使面对唾手可得的可口食物也会十分谨慎。由于害怕中毒，它们在遇到从来没有见过的新食物时，绝不会冒然食之。通常，老鼠家族中的老弱病残者这时会挺身而出，自告奋勇地前去“品尝”。其他同伴则在一旁静观后果。如果自愿者食后安然无恙，它们才会蜂拥而至大胆地享受美餐；如果自愿者感到情况不妙，出现中毒反应，它会以极其夸张的特种形体语言来告诉同伴食物有毒不能吃。同伴不仅赶紧逃之夭夭，而且将永远记住不能吃这种食物。
   
    再者，老鼠繁殖能力极强，它们能根据周围的环境变化控制家族的规模。曾有科学家做过这样的试验，他们当着老鼠的面处死同伴，结果活着的老鼠繁殖能力在短时间内迅速增强。研究人员表示，老鼠繁殖力增强的原因是受到同类被杀的刺激，它们通过快速繁殖来弥补数量上的损失。
   
    老鼠虽然聪明，但是聪明并不是它在过去100多年中被科学家大量用于研究的主要原因，而是因为它们是较高级的胎生哺乳动物，繁殖能力强，个体较小，适合实验室大量饲养，同时在人工环境中能保持健康状况。
   
    为人类“奉献自己”
   
    尽管人们普遍憎恨老鼠，但也有人对它们独有情钟。在19世纪，人们有选择地培育家鼠，为老鼠爱好者提供了不同毛色的宠物鼠。1897年，生物学家威廉•哈克在用名为 W altzer变异种老鼠培育正常白化体老鼠时，发现了老鼠的重组体表现型。他注意到，自己培育的第一代老鼠全部为有色鼠，而第二代却既有白化鼠又有有色鼠。这项工作涉及到了孟德尔派遗传学，遗憾的是由于没有提供相应的数据，结果，哈克的发现为人们所忽视。
   
    19世纪末至20世纪初，老鼠进入人类医学研究领域。1900年前后，在美国马萨诸塞州格兰彼的一家农场，老鼠开始了其受人尊敬的“科学生涯”。生活在该农场的退休教师、老鼠爱好者爱碧•拉思罗普女士将她的爱好转向商业营利，把自己培育的老鼠出售给大学开展新的遗传学研究。生物学家威廉•卡斯托就是老鼠购买者中的一员，1902年他在实验室对老鼠进行研究，以验证孟德尔法则是否适用于老鼠皮毛颜色遗传规律。
   
    1909年，卡斯托实验室的生物学家克拉伦斯•利特尔利用近亲老鼠进行交配繁殖，培育出首批近交系鼠，起名为 D BA（dilute brown non－agouti）。他相信研究遗传纯种实验鼠有助研究人员解开人类疾病（如癌症）的秘密。 D BA鼠标志着现代实验鼠的诞生，同时也使得利特尔成为人们心中的现代实验鼠培育之父。由于近交系鼠遗传基因几乎完全相同，因而遗传突变导致的生物影响十分明显，它们很适合科学家开展相关研究。通常，近交系鼠很容易发生自然突变现象，突变的后果是它们容易患肥胖症、癌症或免疫系统出现缺陷，这无疑能促进人们更深刻地认识疾病和生物学。
   
    克拉伦斯•利特尔和欧内斯特•泰泽尔在1916年发现，在同系实验鼠中进行肿瘤移植时不会出现排斥反应，但在不同系实验鼠身上进行这种移植时，情况恰好相反。他们的研究表明，某些主导基因影响了肿瘤移植，这同时也为乔治•斯内尔在40年代发现组织相容性基因铺平了道路。克拉伦斯•利特尔另一贡献是他在1921年利用购于拉思罗普农场代码为57的母鼠培育出新鼠系 C57BL。C57BL随后成为遗传学家使用最广和最重要的实验鼠。科学家最新宣布破译基因组的就是 C57BL的基因组。
   
    1972年，杰克逊实验室成功地将其老鼠遗传卡片文件数据库更换成哺乳动物遗传计算机数据库，这是世界上首次建立该类计算机数据库。它也是老鼠基因组数据库的前身，并为老鼠基因组测序工程提供了有力的保障。
   
    转基因鼠诞生
   
    在20世纪80年代以前，人们通过育种的方式培育得到了具有缺陷的实验鼠。1980年，随着转基因技术的出现，转基因鼠诞生了，这使老鼠遗传学研究开始发生革命性的变化。研究人员在这些鼠身体中剔除或添加某种基因直接获得所需实验鼠。老鼠基因剔除研究开拓者、美国盐湖城犹他大学的马里奥•卡佩基表示：转基因技术帮助我们准确地定义了一个基因在有机生命中的作用。
   
    利用基因添加或剔除的办法获得转基因鼠曾发生于80年代初和80年代末。1982年，由理查德•帕尔米特和拉尔夫•布林斯特领导的研究小组将锌控基因的内物质同老鼠生长激素基因结合，并植入受孕的老鼠胚胎，在世界上获得第一个转基因鼠。转基因鼠出生后，如果让它们摄入过量锌，那么它们会长得又肥又大。80年代后期，马丁•埃文斯、奥利弗•史密斯和马里奥•卡佩基带领的研究组在通过有选择性地“废除”胚胎干细胞的特殊目标基因，首次获得基因“剔除（ K nockout）”实验鼠。为此，他们荣获2001年拉斯克（LASKER）奖。转基因技术以及相关技术为人类疾病（如心脏病、孢囊纤维化、阿耳茨海默氏病）的研究提供了宝贵的老鼠模型。
   
    现在，更先进的遗传工程正帮助科学家准确了解基因在人体中的作用。例如，20世纪80年代人们十分偶然地获得严重综合免疫缺乏（ S CID）鼠。这种缺乏免疫系统的老鼠为科学家了解人体如何正常地抵御外来感染提供了绝好的研究机会。研究人员将编译人体免疫系统元的特殊基因植入 S CID鼠，这样就可以分块进行人类复杂的免疫系统研究。
   
    从单克隆抗体到克隆鼠
   
    除遗传研究外，老鼠还可用作人类疾病的重要诊断工具和治疗手段。1975年，英国剑桥大学研究人员将取自易患癌症变异老鼠体中的长生（ i mmortal）细胞和免疫系统的 B淋巴细胞结合，获得了称为 h ybridomas细胞，用它可以源源不断地生产抗病分子―――抗体。利用鼠生产抗体的创始人、英国医学研究理事会剑桥分子生物实验室的格雷格•温特表示，从应用上讲，按照用户需要生产人体单克隆抗体的方式绝对神奇，富有戏剧性。通过注入淋巴细胞的方法，人体单克隆抗体可以被生产出来“安家”于绝大多数分子中，如蛋白质“安家”于癌细胞。
   
    目前，针对乳腺癌、白血病和关节炎的抗体药物已投入使用。同时，处于开发阶段的“候选”药物中，大约有20％基于单克隆抗体。如果抗体以癌细胞为目标，它便能够激活免疫系统摧毁肿瘤细胞。温特表示，单克隆抗体药物是人类从对老鼠的重新认识中获取的有用物质的代表。
   
    1997年，英国苏格兰罗斯林研究所公开了世界首只体细胞克隆胎生哺乳动物“多莉”羊后，国际研究小组同年采用克隆“多莉”的相同手段在美国夏威夷培育出首批克隆鼠――― C umulina和妹妹们。
   
    破译基因全面认识老鼠
   
    人类基因组工程在1990年开始时就确定对5个重点模式生物进行基因组测序，老鼠便是其中之一。1999年，在人类基因组测序工作顺利进行的同时，威尔康信托基金桑格研究所、怀特海德基因组研究中心和华盛顿大学基因组测序中心这世界上三大主要测序机构组成了老鼠基因组测序联盟（ M GSC），协力破译老鼠基因组。联盟成立后不断扩大，到2002年时，联盟共有6个国家26个研究机构。
   
    经过对塞莱拉私营公司破译的老鼠基因测序进行研究，理查德•穆拉尔和他的同事于2002年5月在《科学》杂志上发表了他对老鼠第16条染色体序列的分析，结果他们发现在较大的范围（ r egion）内老鼠的第16条染色体同人类第21条染色体基因极其相似。3个月后，老鼠基因组测序联盟公布了老鼠基因组物理图（ p hysical map）。
   
    2002年12月，经过多国科学家共同努力，老鼠基因组测序联盟在《自然》杂志上公布了 C57BL／6J鼠系的高质量基因组草图和基因组分析结果。 C57BL／6J鼠约有25亿个碱基对，少于人类（29亿对）；有近3万个基因，数量上与人类相差甚微。人类和老鼠约40％的基因组完全相同，80％的人类基因组可以在老鼠身上找到对应的基因组。完整的老鼠基因组图将在近年完成。
   
    美国华盛顿大学基因组研究人员鲍勃•沃特斯顿说，如果将人类和鼠的基因组进行比较，有两点应当引起注意：一是这两个基因组是如此相似；二是它们是如何相异。从遗传的角度出发，基因组高度相似的关键是有什么作用。基因组差异虽少，鼠和人类各自约有300个独特的基因，但是却十分重要，它们告诉我们什么是人，什么是鼠。他还表示，掌握了老鼠基因组序列，人们通过控制老鼠基因模拟人类疾病的尝试将会取得更多的成果。
   
    西班牙巴塞罗那城市医学研究所遗传学研究人员乔斯•卡斯特雷萨纳在评论老鼠基因组工程时说，仅仅用人类基因组很难了解人类基因组本身的实质。将哺乳动物老鼠的基因组同我们人类的相比，人们会从中获得关于人类疾病和生物学的大量信息。科学家发现， D NA记录着鼠类和人类各自的进化历程，两者在7500万年前分道扬镳后，在漫长的岁月里，鼠类的基因组比人类的基因组要活跃得多，但鼠类的 D NA变异比人类的快两倍以上。同时，老鼠基因复制比人类的多，其中与嗅觉、繁殖和免疫系统有关基因复制的最多。这3种基因对它们的生命至关重要，并且密切相关。通常，老鼠通过嗅觉选择配偶。
   
    人类基因组图谱的完成引起了公众的极大兴趣。然而，对许多遗传学研究者来说，实验哺乳动物老鼠的基因组更令他们感到兴奋。如杰克逊实验室的尼尔•科普兰和南希•詹金斯就是其中的代表人物。在过去20多年里，他们为研究癌症和人类其它疾病建立过许多新的老鼠研究模型。但是，在80年代，要调查了解实验室内众多的老鼠出现自然变异费时费事。确定相关基因意味着要杂交大约1000只实验鼠和完成许多其它的工作。随着老鼠基因组破译，研究人员在完成初始育种实验后便可进入数据库，并查询相应染色体区的基因。在了解有关基因编码的蛋白质类型后，研究人员能选择最有可能的一个或两个基因来研究变异情况。科普兰说，以前找到10个可能致癌的基因需要15年，而现在利用基因组获得130个基因才需要数月时间。此外，把人类和鼠类基因组进行比较研究，可以帮助寻找有望成为药物的人体基因。
   
    四腿的小动物水螈具有极强的再生能力，在腿严重受损或失去后，它可以重新长出腿来。与之相比，借助低水平的伤疤组织再生能力，哺乳动物仅仅能慢慢愈合小范围的创伤。欧洲分子生物实验室老鼠生物项目主任纳迪娅•罗森塔尔认为，哺乳动物基因组中隐藏着与水螈相同的愈合能力，通过适当的激活，这种能力可能被重新唤醒。对罗森塔尔而言，老鼠基因组的破译至少为再生药物发生根本性的变化提供保证。
   
    目前，约有2500万只老鼠生活在各国的研究所、医院等机构，作为实验对象为科学家“服务”，协助科学家研究和寻求医治人类疾病的新药和新疗法。同时，老鼠也在“协助”人类揭示生物学之谜，如为什么我们会衰老等。过去，有17项以老鼠为对象的研究成果被授予诺贝尔奖，毫无疑问，今后会有更多新的发现，获得更多的奖项。
   
    随着老鼠基因组的破译，人们应该看到老鼠的另一面，它们为人类的科学进步和医学的发展做出了永不磨灭的“贡献”。
   
    来源：科技日报