鸡尾酒疗法导致HIV病人代谢障碍的原因被查明（图）

　　

    [生物通讯]目前，艾滋病治疗最行之有效的措施是使用有效的抗艾滋病病毒药物，通常使用联合疗法，即包括逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂在内的两种或多种药物的使用。这样的联合疗法被称为高效抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy, HAART），也就是通常所说的鸡尾酒疗法。高效抗逆转录病毒疗法已将HIV病毒感染由致命疾病转变为慢性的、[AD340X300] 可治疗的疾病－－至少在发达国家是这样。然而，许多接受HAART治疗的患者出现了代谢问题，如脂肪再生不良、高血脂、胰岛素抗性，甚至直接导致糖尿病。这些副作用最先出现于蛋白酶抑制剂疗法之后，这迫使病人不得不转而采取其它治疗方法。

    现在，一项新研究表明，无论是在体外还是在细胞器中，这些药物都能够阻止线粒体对蛋白质进行加工。这是首个将蛋白酶抑制剂与线粒体功能障碍联系起来的直接证据，由此可能找到HAART疗法引起代谢紊乱副作用的原因。Purdue大学的生物化学教授Henry Weiner指出，还需要许多实验在从酵母线粒体到哺乳动物甚至人类细胞中重复这些实验结果，然后才能将其与发生在病人身上的特定的代谢紊乱联系起来。

    线粒体是细胞能量代谢的核心细胞器，它前体蛋白转化为负责各个代谢过程的功能蛋白。线粒体蛋白酶是通过附着到一个N末端多肽来完成这种转化的，翻译复合体就是利用这个N末端多肽将前体蛋白从细胞溶质运输到线粒体基质中。Weiner 的研究小组检验了HAART药物对这些线粒体蛋白生产的影响。

    Weiner的研究小组成员包括美国国家标准与技术研究院先进技术计划的Steven Zullo和美国国家癌症研究院的Lauren Wood。他们将一种与线粒体蛋白加工过程有关的蛋白酶暴露于剂量增加的蛋白酶抑制剂indinavir、 ritonavir或 saquinavir中，然后通过自显影技术测定这些蛋白酶产生的影响。

    实验制备物中含有一个大鼠肝脏醛脱氢酶的前体蛋白、线粒体加工蛋白酶、营养物质以及浓度增加的蛋白酶抑制剂。结果发现，蛋白酶抑制剂的浓度越大，前体蛋白转化为功能蛋白的量越低。研究小组用整个酵母线粒体而不是线粒体加工蛋白酶重复这项实验时，得到了相似的结果。 

    另外，加州大学伯克利分校研究人员早先进行的一项研究已经证明，indinavir能够引起HIV检测呈阴性的男子产生胰岛素抗性。这两项研究合并到一起足以证明引起HIV感染者发生代谢障碍的不是HIV自身，而是蛋白酶抑制剂。

    科罗拉多大学健康科学中心的药理学教授Richard Dietrich表示对这个研究结果很感兴趣，他指出，也发现有其它疗法对线粒体功能产生干扰。他提出，也许可以利用取自HIV感染病人的活组织切片（无论因何目的）来检查蛋白酶抑制剂疗法与线粒体功能障碍以及特殊的代谢紊乱之间的关联。

    美国国家卫生研究院从事HIV研究的传染性疾病专家Judith Falloon警告说，虽然蛋白酶抑制剂（确切地说还有当前使用的抗逆转录病毒药物）或多或少都有些副作用，但不可否认HAART已大大降低了HIV导致的死亡率。她希望此类检查HAART药物详细毒性和副作用的研究会导致更好的抗HIV药物的产生。

生物通编译自BioMedNet