抗癌药物研究选错了靶标蛋白？

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基因潮10月15日报道：洛克菲勒大学（Rockefeller University）教授James E. Darnell, Jr.博士在本月的《自然—癌症综述》杂志上撰文说，研究人员寻找抗癌新药的方向可能选错了。

Darnell因为在医学研究领域的出色成就获得过2002年的Albert Lasker奖，他说，药物开发的研究工作应该加强对一类称做转录因子的蛋白的关注，这些蛋白在人类癌症中往往活性过高。

Darnell是洛克菲勒大学分子细胞生物学实验室的主任，也是现在流行的教科书《分子细胞生物学》（Molecular Cell Biology）的作者之一。他说，“事实表明在很多癌症中某些转录因子的确是过度活化的，而这些分子就是癌症治疗药物的目标分子。”

这些转录因子包括STAT3（由Darnell和同事们在1994年发现）、STAT5、NF-kappaB、B-catenin、Notch、GLI和c-JUN等，所有这些分子都在各种各样的癌症中起了重要作用。

根据Darnell所说，药物开发人员仍然忽略了这一类在癌症中普遍存在的分子，它们与其他一类导致癌症的蛋白质——蛋白激酶不同，转录因子没有明显的“活性位点”，也就不容易被小分子抑制剂占据活性位点而失活。

所以针对转录因子的药物只能作用于蛋白与蛋白之间的结合，但是由于这种结合面积比较大，所以不容易被阻断。

Darnell还说，只要能克服这些问题，这种手段可以非常有效地治疗癌症。

他说，“如果我们不能抑制蛋白质之间的相互作用，那我们的医学还能从二十一世纪的蛋白质组研究工作中获得什么好处呢？”

很多引起癌症的转录因子在正常细胞中的作用是接受细胞外的信号，激活特定基因的表达，产生新的蛋白质。而在细胞生长错乱的癌症中，基因突变导致这些蛋白具有了非正常的活性，所以被称做“致癌蛋白”。

所以药物的设计就是阻断或者降低这些分子的过度活性，这样很可能治疗癌症。

Darnell说，“转录因子是很好的治疗目标分子，因为它们的数目比其他信号分子少，而且它们是很多癌症信号通路共同的作用点。”

“正如击中了阿基里斯的脚后跟一样，针对这些分子的疗法可能成为治疗癌症最为有效的方法。”

在过去，寻找治疗癌症的方法往往更加集中于蛋白激酶分子，因为它们具有活性位点，容易被小分子药物占据活性位点而阻断功能。比如说Gleevec，它能够通过占据与慢性髓细胞样白血病相关的Ableson激酶的活性位点而暂时性地治疗该疾病。

但是Darnell说，这种治疗方法有两个主要的缺点。第一，就像Gleevec，会产生药物的抗性；第二，某种蛋白激酶只与少数几种癌症相关。

Darnell说，如果使用针对转录因子的药物，这两个缺点都可以克服。他说，这类蛋白不会像蛋白激酶那样快速地形成药物抗性，而且由于这类蛋白在很多癌症中普遍存在，所以设计出来的药物可以治疗很多类型的癌症。

最后的问题就是如何设计针对这类分子的药物，因为它们不像蛋白激酶那样具有方便的活性位点。直接针对转录因子的药物只能阻止与之结合的两个目标分子：DNA和蛋白质。因为转录因子为了能与特定的基因结合，它除了与DNA结合以外必须与其他一些蛋白质结合。

由于过去的努力证明阻断DNA与蛋白质的结合是不可行的，Darnell认为下一步要尝试的是阻断蛋白质之间的相互作用。

他说，“现在可以使用自动化的筛选方法，从大规模的化合物文库中筛选能够阻断转录因子蛋白质间相互作用的小分子。”

他补充说，“虽然这种方法比较困难，但是初步实验表明还是可行的。另外全世界很多新的方法更增加了成功的可能性。”

 （基因潮编译,未经同意不得转载）

 摘自 基因潮