新基因疗法治疗地中海贫血

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    [生物通讯]一种精妙的地中海贫血基因疗法通过一种改造后的病毒成功将血液细胞生长所需的遗传机器输送到细胞内。

    地中海贫 （Thalassemia）于1925年由Cooley和Lee首先描述，最早发现于地中海区域， 是一种以骨髓无效造血为临床特征的遗传性溶血性贫血病，也是世界上最常见的遗传性疾病，广泛分布于世界沿海各地。地中海贫血是由编码血红蛋白的一个或两个基因发生突变引起的。即使是轻型患者也会出现呼吸困难、极度疲惫甚至死亡。

    不同于常见的以替代突变基因为目的的基因疗法，北卡罗莱纳大学的Ryszard Kole 和他的同事是通过修复缺陷基因产生的信使RNA即mRNA来治疗地中海贫血的。这项技术对于A型血友病、囊性纤维化以及一些癌症的治疗也显示出良好的前景。

    “这个方法比传统的基因疗法更为直接。”Kole接受美国《新科学家》杂志采访时说。他表示，常规的基因疗法常常失败是因为导入基因的表达水平无法控制。

    “但通过修复信使RNA而不是替代这个缺陷基因，你可以利用细胞自身的调控机制来产生正确数量的正常血红蛋白。”他说。

    英国牛津大学一名地中海贫血研究专家David Weatherall告诉《新科学家》，“总之，我们对这个试验结果倍感鼓舞。正常血红蛋白的产量即使只出现适度的增加，也会对病人产生极大的影响。”

剪接位点

    Kole的工作主要集中在诱使地中海贫血病人的红细胞生产机器由突变基因产生正常的血红蛋白上。

    在正常细胞中，DNA会被转录为信使RNA，信使RNA接下来又被翻译产生包括血红蛋白在内的蛋白质。正常拷贝的血红蛋白β基因的DNA含有3个编码区也就是所说的外显子，间插两个非编码序列即内含子。

    在信使RNA被翻译为功能完全的血红蛋白分子之前，内含子必需被除去。外显子毗邻的短序列区域即已知的剪接位点，会告诉细胞在哪里剪切和拼接信使RNA。

    一些突变会产生其它的剪接位点。这就导致有额外的编码序列被剪接到信使RNA上，这些额外编码序列被翻译时，就会产生功能出现障碍的血红蛋白分子。

    Kole和他的同事决定用反义RNA来封阻这些额外的剪接位点。所谓反义RNA指的是与突变DNA互补的RNA序列，它可以与突变的剪接位点结合，一旦这些错误位点被封阻，剪接机制便重新聚焦于原来正确的剪接位点，从而产生正常的信使RNA序列。

    在研究小组的最新实验中，研究人员对两名地中海病人的骨髓细胞进行遗传改造，使其可以在体外产生反义RNA，通过一个经过改造不能进行繁殖的慢病毒将这些反义基因插入到细胞的细胞核中。

    结果发现，在试管中，骨髓细胞产生的正常血红蛋白量约为健康人群体内的20％到30％。这个数字与目前地中海贫血最佳疗法－－骨髓抑制或定期输血－－所达到的疗效相似。Kole 表示，他将尽快寻求有关部门的批准进行人类临床试验。

生物通编译自NEW SCIENTIST