镇痛药缘何变成肝脏杀手？

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    [生物通讯]过量使用对乙酰氨基酚－－即退热净( 一种替代阿司匹林的解热镇痛药)能够引起严重的肝损伤。美国每年都有多达800多人由于过量使用这种镇痛药而引发急性肝功能衰竭，其中三分之一最终死亡。现在，有一项新研究有助于解释对乙酰氨基酚是如何损害肝脏的，从而为治疗对乙酰氨基酚过量引起的肝功能衰竭提供了一个大有希望的治疗靶点。

   在10月11日期的《科学》杂志上，一组由休斯顿的贝勒医学院的David Moore领导的研究人员识别出乙酰氨基酚毒性中的一个关键因素：即所谓的组成性雄烷受体（constitutive androstane receptor，CAR)。Moore介绍说，通常情况下，CAR通过帮助肝脏消除外来化学物质起着保护肝脏的作用。但有些情况下他也有着相反的作用：产生比原来的外来物质毒性更大的产物。

    CAR为对乙酰氨基酚毒性提供的一个可能线索还是几年前的事情了。镇静安眠药会增加肝脏对对乙酰氨基酚损伤的易感性，这是因为它含有两种CYP家族的酶，可将对乙酰氨基酚转化为高毒性的化合物NAPQI。细胞正常情况下能够通过将一个叫做谷光甘肽的解毒分子结合到NAPQI上来解除其毒性。但如果NAPQI的产量超过了谷光甘肽的供应量，细胞损伤就会发生。CAR之所以卷入这个过程是因为Moore和他的同事发现，镇静安眠药是通过这个受体来加强CVP酶的生产的。

    Moore和他的同事报道，CAR可能与对乙酰氨基酚的毒性有着更为直接的联系。在正常小鼠中，高剂量的对乙酰氨基酚会增加CYP酶以及另一种叫做GSTPi的将谷光甘肽附着到NAPQI和其它分子上的酶的产量。这对于肝细胞而言无疑是双重打击－－增加NAPQI产量的同时谷光甘肽的供应量却削减了。接受高剂量对乙酰氨基酚的大鼠显示出严重的肝损伤迹象。但在CAR基因失活的大鼠中，同样剂量的对乙酰氨基酚却不会增加CYP酶和GSTPi酶的产量，这些大鼠遭受的肝损伤较正常小鼠而言也轻得多。Moore的研究小组还发现，一种叫做androstanol的抑制CAR活性的化合物能够保护小鼠免受对乙酰氨基酚诱发的肝损伤－－即使在小鼠暴露于这种镇痛药之后。

    Moore和他的同事“已经清楚地证明了这个受体是多么的重要。”德克萨斯大学西南医学中心的肝脏毒理学研究专家Steven Kliewer称赞道。尽管还需要进行更多的研究来证明CAR抑制剂是否可用于治疗人类的肝脏毒性，, Kliewer认为至少从一点讲是大有希望的，“我们对肝毒机制的了解越多，治疗该病的机会就越大。”

生物通摘译自SCIENCE NOW