Science: 一种利用内源血管生成素抑制剂来阻断肿瘤生长的新机制

　　

Tumstatin 能与一种影响肿瘤生长的关键受体相结合

BW HealthWire 2002年1月3日美国圣安东尼奥（San Antonio）消息,在2002年1月4日出版的Science杂志上,来自美国哈佛大学医学院(Harvard Medical School),麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)和加拿大麦吉尔大学(McGill University)的科研人员发表文章称,他们发现某些内源血管生成素抑制剂能阻断对癌变肿瘤硬块的血液供给,这一证据可能揭示了一种抑制肿瘤生长的新机制.

根据对内源血管生成素抑制剂Tumstatin以及它的某些多肽片段的研究,研究人员发现了一个位于内皮细胞上的关键受体,它在Tumstatin抵抗肿瘤的机制中起着重要的作用. Tumstatin只能与这个分裂型内皮细胞上的受体结合,进而抑制肿瘤生长所必需的新毛细血管的形成.目前, Tumstatin正处于ILEX Oncology公司的研发之中(Nasdaq:ILXO).这一发现也是内源血管生成素抑制剂可作用于功能性受体的第一个范例.

“血管的生成是一个非常复杂的过程.在此之前,我们只能对内源血管生成素抑制剂如何发挥功能进行某些猜测.现在,我们第一次明白了这种抗血管生成的抑制剂是如何通过只影响内皮细胞的耙向方式来抑制血管的生成.” 哈佛大学医学院和Beth Israel Deaconess医学中心(BIDMC)的医学副教授,Raghu Kalluri博士说道,“Tumstatin能选择性的限制肿瘤硬块中新血管的形成,却不影响体内正常血管生成的发生.虽然这些发现只是基于体外实验的早期阶段,但这也揭示了Tumstatin在未来可能会成为一种颇有价值的治疗癌症的手段.随着Tumstatin在临床前期及临床阶段试验的介入,我们对这项具有坚实理论基础的研究进展充满信心.

包括Tumstatin在内的这组试验化合物作为内源血管生成素抑制剂,为癌症研究领域提供了一个契机.它们能够抑制在原先的血管外生长出新的血管.而在肿瘤细胞中,新血管的形成为肿瘤的生长及转移创造了新的营养来源.构成毛细血管壁的内皮细胞则依靠行使一系列不同的调节功能在新血管的形成中扮演了一个举足轻重的角色.例如,它会根据血流量,炎症因子,血管作用介质及血管生成素信号的变化来产生相应的信号因子.在健康个体中,新毛细血管的形成是通过内皮细胞激活和抑制因子的相互平衡来控制的,而肿瘤细胞则通过向内皮细胞传递制造新血管的信号而打破了这种平衡.

“这在血管生成的基础研究以及在癌症生物学领域都是一个重大的进步”.儿童医院和哈佛医学院的Judah Folkman博士说道,“ Kalluri极其伙伴所发现的这种存在于体内细胞外基质的新型蛋白Tumstatin意义重大.它扩大了我们对某一类防御畸形血管发生的蛋白家族新的认识.比如说,它或许还能够通过调节血管生成来进行伤口的修复及再生.”

设计项研究是为了观察Tumstatin在抑制蛋白合成及细胞凋亡的信号介导途径中所发挥的作用.

研究发现,作为内皮细胞特异性蛋白合成抑制剂的Tumstatin能够与位于此细胞上的某些已被证实参与蛋白质合成的受体相结合.因此,当肿瘤细胞向内皮细胞发出血管生成的指令时,内皮细胞由于不能合成供其存活的蛋白质,而无法对此信号作出响应.这种作用机制也导致了肿瘤细胞中新血管的生成受到了抑制,并最终有效的杀死了肿瘤细胞.

这项研究也证实了Tumstatin是一种高度特异的蛋白合成抑制剂,它只作用于分裂的内皮细胞.这一点有别于现今正在使用的其他化疗因子.后者对体内所有细胞都不加区分.这也是为何传统的癌症化疗药物会对不断生长的组织,例如胃肠道内壁,骨髓,皮发毛囊产生典型的毒副作用,表现为恶心,呕吐,白血病,白细胞数减少,脱发等.这些毒副作用也使化疗药物对患者的所施剂量受到了限制.

“该特异性或许能帮助我们在癌症治疗中免去传统治疗手段所带来的副作用.这项初步研究也可能会在今后产生一种新的抑癌药物, 它能够针对癌症患者耐药性的增加而对患者施以更多,更有效的剂量.” Kalluri博士说道,“利用上述机制来抑制小鼠肿瘤细胞生长的这类化合物或许能把癌症变成一种慢性的且易于控制的疾病,它在抑制肿瘤细胞生长的随后过程中,也只会带来较少的副作用,如心脏病.我们期待着进行更深入的临床研究以证实这种设想.”

关于Tumstatin

Tumstatin是来源于血管基底膜的一种自然发生的大分子蛋白片段.根据体外的初步研究,来自哈佛医学院和ILEX Oncology公司波士顿研究机构的科学家都发现了Tumstatin中可能负责抑制血管生成功能的一些较小组分.而ILEX公司正在开发几种较小的Tumstatin合成型衍生物, 改良后的该衍生物具有了易于合成,易于给药等一些特性.与其他正应用于临床开发的血管生成抑制剂相比, Tumstatin具有独特的作用机制.目前这类抑制剂,例如VEGF,基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases)抑制剂都是通过靶向于特定的受体或酶来实现其抑制功能.而Tumstatin则是依靠靶定内皮分裂细胞,并通过许多不同的调节机制来抑制血管的生成.这一特点也有望使它适用于多种类型的癌症.

Tumstatin在人体内的实验需要通过FDA的规范并审核,此机构具有评估药物临床安全性及有效性的资格.

ILEX公司计划将在今年的晚些时候开展Tumstatin的临床研究.

根据BIDMC授权的许可技术及专利权,在全世界范围内,ILEX公司对Tumstatin以及包括Tumstatin片段, Tumstatin合成性衍生物在内的所有相关蛋白,都享有独一无二的开发权和商品化权. Raghu Kalluri作为顾问受聘于ILEX Oncology公司.

论文摘要见：Tumstatin, an Endothelial Cell-Specific Inhibitor of Protein Synthesis