被遗漏的基因

　　

不断有研究人员指出，已经公布的人和果蝇的基因数遗漏了大量的真正的基因。“人类基因组科学生物技术公司”称，人类基因遗漏了50000个。美国斯坦福大学的研究人员称，塞莱拉公司的果蝇基因测序与公立人类基因组公布的果蝇基因有一半的差异。塞莱拉公司也透露，他们正在研究人类基因组变体，不久将公布变体图谱以完善人类基因组图谱。

人类基因和果蝇基因的富矿可能遗漏

2001年2月，公立人类基因组计划与私立塞莱拉公司联合宣布，人类基因大约为30000个，这比原来估计的10万个差距极大，令人吃惊。于是便有了各种解释和怀疑，并持续不断。最近一个比较合理的解释是，人类基因组的约30000个基因每一个基因平均有14个明显的变体。如此一来，加上基因变体，从理论上计算，人类的基因约有42万。对此，塞莱拉公司既未表示反对，也未表示赞同。但是随后他们就透露，他们正在研究人类基因变体图谱，不久就可以公布，以完善人类基因组图谱。

基因计数有误？

但是，有些研究人员认为，根本的问题在于对人类基因的计数可能有误，人的基因数并非只有30000个，而是比这个数要多得多。美国马里兰洛克维尔一个叫做“人类基因组科学生物技术公司(HGS)”的主任威廉姆·哈斯尔廷近日对人类基因组公布的基因数进行了公开的批评，认为人类基因组计划无论是在基因草图序列的质量上，还是工作人员的努力方面，都难以令人满意。“通过朦胧的镜片，他们读到的是模糊不清的课本。”哈斯尔廷最近不无嘲弄地说。哈斯尔廷说，他们的公司发现了9万多个基因，其他一些公司发现的基因数也大大高于人类基因组计划公布的数目。比如，Affymetrix公司是以6万多个基因为基础来研制基因芯片，而Double Twist公司确定的基因数是65000以上。

这些研究机构对人类基因数提出异议意味着两种结果：要么是人类基因组计划为了匆匆完成任务而忽略了大量的基因，要么就是这些研究机构都搞错了。但无论哪一方面出现问题，都意味着问题的严重性，因为这不仅是浪费成千上万的资金，而且有可能对未来的生物医学研究和治病保健产生误导。

如何界定基因

然而，面对许多人的质疑，塞莱拉公司董事长温特一直坚信他们的结果是真实而可靠的。早在人类基因组正式公布人类基因数后，德国参与人类基因项目的协调人之一赫尔穆特·布勒克尔就认为，基因数的多与少取决于对基因的定义，如果定义严格，基因数就少；定义宽松，基因数就多。因为人类基因数主要是建立在对基因数据库的计算机分析上面。

对于上述观点，中国人类基因组计划北方中心的研究员沈岩认为，人类基因数的确有一定误差，人类基因的数目在计算机上测定当然远远大于3万个，只是出于谨慎，科学家没有公布这种结果。而现在所有的解释都只是一种假说，并没有得到证明。而且很多假说是通过计算机计算和分析的结果，也需要有更多的事实来证明。

与沈岩的说法相互印证的是公立人类基因组计划透露的消息。实际上，公立人类基因组计划和塞莱拉公司在公布人类基因数时排除了10000个原始基因片断，因为他们认为除非获得证据证明，这些基因被用来转录以产生被细胞用以制造蛋白质的信使RNA，否则就不能算做基因。不过纽约冷泉港生物实验室的一位研究人员认为，他们只对这些基因中的一半找到了转录的证据。

正是在这一点上，人类基因组科学生物技术公司和其他一些公司与公立人类基因组和塞莱拉的做法不一样。前者不是研究原始基因片断，而是针对少量信使RNA来精心梳理成千上万个不同细胞，以寻找基因。换句话说，公立人类基因组与塞莱拉是看基因是否产生信使RNA，以确定它们是否是真有功能的基因，而其他研究机构则是倒过来从信使RNA来发现基因。这些有功能的DNA片断(基因)被称为表达序列标记(EST)，据此可以证明某一DNA片断是基因。

挖掘遗漏的宝藏

但是，人类基因组科学生物技术公司的哈斯尔廷说，他们的EST提供的证据表明，有10000个基因没有出现在人类基因组合作计划的资料库中。而且，他们用这些基因制造出了功能蛋白，其中有些已经制成了药物。但是这些明显的基因在现在的人类基因组基因库中甚至没有得到应有的解释。但是公立人类基因组计划和塞莱拉公司认为他们计算的基因包括哈斯尔廷等人提到的基因。

哈斯尔廷等人还认为，另一个导致基因计数减少的原因是，公立人类基因组计划研究组织和塞莱拉公司只是寻找与已知基因相似的密码，所以他们不仅为实际上并不存在的候选基因争论不休，而且也遗漏了大量的真正的基因。美国耶鲁大学的遗传学家米切尔·斯奈德也认为，从历史角度看问题，人类基因组计划已经遗漏了50％以上的基因。

美国哥伦比亚俄亥俄州立大学的另一个研究小组分析了公立人类基因组计划研究的同一资料，认为人类基因实际上有8万个。这个结果与人类基因组科学生物技术公司的结果相似。同时这个研究小组在一份尚未发表的论文中说，公立人类基因组计划基因库中遗漏了约85万个拥有蛋白质或RNA证据的基因片断。

如果这些研究结果在将来被确认是正确的，那么人们有理由担心，未发现的基因——实际上也是一些潜在的药物目标——可能由于疏漏而丢失。但正是这些“疏漏”现在正在引诱着科学家去开采尚未发现的富矿。一些研究单位和实验室正在加紧探索，以挖掘出新的基因，但是这些实验室发现很难获得资金资助。比如，美国一家生物医学实验室的主任说，他的投资者最近问他，为什么人类基因组已经完成了他还在不停地寻找基因。哈斯尔廷也认为，不应该轻易放弃对基因的准确计数，也许还有未知的宝藏在等待着探索者。

果蝇基因也有误？

对人类基因数准确性的怀疑还反映在对果蝇基因的测序上。2001年5月美国斯坦福大学的塞缪尔·卡宁在《自然》杂志发表文章，指出塞莱拉公司绘制的果蝇基因图谱与设立在瑞士的公众数据库所公布的果蝇基因序列至少有一半不同。卡宁认为，塞莱拉公司完全有可能在了解这些差异后推迟公布他们的研究结果，只需3～6个月就可以解决问题。但是他们没有坚持做这种冗长乏味的、但是必须的和严肃的工作，以致出现差错。

在塞莱拉公司进行果蝇基因测序的加利福尼亚大学伯克利分校的遗传学家杰拉尔德·鲁宾回答说，这些差异他们都了解，而且由这些基因序列不同引起的一半的蛋白质差异是正常的。而且，卡宁所发现的差异90％都是由瑞士的数据库造成的，与塞莱拉公司的研究工作无关。

相同的解释来自曾经为塞莱拉公司果蝇测序研究提供资金帮助的美国国家人类基因组研究协会的发言人拉里·汤普森。他认为卡宁的发现并不令人感到吃惊，如果第一次就有一半的结果是正确的，那么他们就做了一件非常漂亮的工作。

除了卡宁的批评外，美国马萨诸塞州科技协会怀特海德研究所的爱里克·兰德也提出了激烈的批评。他认为塞莱拉公司的方法是一种彻底的失败，塞莱拉公司是骑在公众努力的肩上才取得一些结果。

对此，塞莱拉公司董事长温特说，“有两条路可以使你在科学上出名：一条路是做一些有意义的工作，另一条路是批评责备那些在科学上做了有意义工作的人。我们选择了前者，而一些吹毛求疵的人则选择了后者。”

透过这些争论，有一个问题是谁也回避不了的。到现在为止，人类基因和果蝇等其他生物的基因数或基因序列并非是很准确的，因此，如何挖掘那些因种种原因还来不及挖掘和探索的遗漏的基因，是研究人员现在正在进行和必须进行的工作。

摘自：北京科技报