科学家获得重要抗癌蛋白的详细结构图

　　

遗传性乳腺癌或卵巢癌患者中大约有一半存在着BRCA1基因突变。现在首次获得的该基因编码蛋白质BRCA1的图像，正在帮助研究人员找出该基因突变导致人类疾病的原因。

获得的BRCA1图像揭示了BRCA1与其它蛋白质相互作用的细节。这些信息可以帮助研究人员找到BRCA1蛋白防止细胞癌化的原因。他们估计该蛋白参与DNA修复，控制细胞分裂，并且调节基因活性。

对BRCA1的了解还可能使得遗传筛选方案的设计，并且使得有患癌危险和早期患上癌症的个人的鉴定更简单。领导解出BRCA1部分结构的研究组之一的，加拿大Alberta大学的Mark Glover说：“对于长期生存而言这是很重要的。”

BRCA1是一个大蛋白——大小为血红蛋白的三倍。由1863个氨基酸组成的氨基酸链折叠形成一个复杂的三维结构。象一把分子水平的瑞士君刀，蛋白的不同部分专门用来完成不同的工作。

大多数与乳腺癌和卵巢癌相关的突变发生在多肽链末端氨基酸组成的两个区域内，而现在这两个区域已经可以进行详细的观察了。这些区域在两个不同物种之间变化最小，从而表明它们的功能足够重要到自然选择要胜过导致变异而出现的各种改变。

哥伦比亚大学癌症研究者Richard Baer说，多肽链的末端可能是该蛋白分子中最重要的部分。他说：“它们不是全部秘密所在，但是它们是秘密所在的很大一部分。”

死亡标记

BRCA1的"N"末端结合到另一个蛋白上。两个蛋白形成一个催化剂，后者催化一个名为泛素的小分子结合到其它蛋白上。泛素给这些蛋白做上降解标记——这是机体抵抗癌症的一个重要步骤。

这已经是科学家们早已了解的。华盛顿大学的Rachel Klevit与同事们现在已经使用核磁共振成像法获得了BRCA1与其催化合作者之间界面的图像¹。

Klevit的研究组惊讶地发现合作蛋白结合到BRCA1的不同部分，与他们事先假设的不同。结构表明突变可以破坏这种联系或者泛素结合机制。

Klevit说，对N末端区域功能的完全了解或许可以让使用小分子来促进或破坏蛋白机器，从而修复突变BRCA1成为可能。不幸的是与BRCA1发生相互作用的蛋白有很多种，从而使得这项任务变得艰巨。

Klevit说：“我们可以纸上谈兵地做很多工作，但是在我们对所有这些不同蛋白的多重功能完全清楚之前，这项任务将是艰巨的。”

包装

Glover的研究组研究工作集中在该分子的另一个末端——“C”末端²。蛋白的C末端大约有100个氨基酸构成名为BRCT重复片断的结构。这通常是那些修复DNA的蛋白的特征，而这类蛋白是肿瘤抑制过程中的一个关键部分。

Glover说，X-光晶体衍射揭示了BRCA1中的两个BRCT重复片断，以非常相似的方式进行包装。改变重复片断的突变破坏它们的包装并使蛋白的结构散开。蛋白C末端最后11个氨基酸的丢失与侵润性，早期发病的乳腺癌相关。

Klevit和Glover的研究组获得的BRCA1结构信息对于很多种蛋白质而言都是共有的，但是二者存在大量的特殊结构，与任何其它蛋白质都不相似。Klevit说，这些氨基酸（每个结构中超过1500个）一定完成某种重要功能。她说：“大自然从来不会浪费自身资源。”

1. Brzovic, P. S., Rajagopal, P., Hoyt, D. W., King, M.-C. & Klevit, R. E. Structure of a BRCA1-BARD1 heterodimeric RING-RING complex. Nature Structural Biology, 8, 833 - 837 , (2001).
2. Williams, R. S, Green, R. & Glover, J. N. M. Crystal structure of the BRCT repeat region from the breast cancer-associated protein BRCA1. Nature Structural Biology, 8, 838 - 842, (2001).

——摘译自9月26日Nature Science Update