朊病毒对的新发现进一步帮助解释疯牛病成因

　　

新拍摄到的健康人朊病毒蛋白快照表明它们倾向于匹配成对。这一事实可能有助于解释异常的朊病毒如何导致退化性大脑疾病发生的，比如变种克雅氏病（vCJD），即牛海绵样脑病的人类形式。

以前拍摄到的朊病毒图像一直显示人类朊病毒更多地以单体形式出现¹。这几乎不能为感染性朊病毒如何诱使健康蛋白变形并导致它们形成团块提供解释的线索，而蛋白聚集成块是感染性海绵样脑病（如vCJD）如何发生的首选解释。

Cleveland Clinic Foundation的Vivien Yee和同事们发现，单个朊病毒通过包装一个互相环绕的臂状结构而形成配对。Yee说，这个称为三维结构域交换的过程，“可能引起朊病毒形成聚集体。”

Yee解释说，一个突变的朊病毒可以使许多单个蛋白质连接成链。其它导致疾病的，类似于朊病毒的蛋白质则配对形成而聚体。研究人员推论由于这些二聚体倾向于进行三维结构域交换，朊病毒也可能被诱使形成聚合体^3,4。

Yee的研究组使用X光晶体学研究得出朊病毒蛋白质的结构，晶体学研究需要从蛋白质溶液中制备晶体。Yee怀疑以前进行的晶体制备努力的失败是由于人类朊病毒以单体形式出现在溶液中。她的研究组很幸运地在溶液中发现了少量朊病毒二聚体，并且由此获得了它们的晶体。

Bruno Oesch说，如果二聚体结构证明是正确的，那么它将是“令人吃惊的。”Bruno Oesch是朊病毒疾病诊断试剂盒的制造商Prionics AG的创建人之一。他说：“我们曾经假设天然的人朊病毒可能是二聚体，但是没有发现任何证据。”

参与三维结构域交换的蛋白部分可能是治疗朊病毒疾病的药物的靶。Oesch说：“找到一个与其相应的小分子来破坏这种相互作用可能是朊病毒疾病治疗的一个重大进步。”

参考文献：

Zahn, R et al. NMR solution structure of the human prion protein. Proceedings of the National Academy of Sciences, 97, 145 - 150, (2000).

Knaus, K. J. et al. Crystal structure of the human prion protein reveals a mechanism for oligomerization. Nature Structural Biology, 8, 770 - 774, (2001).

Liu, Y., Gotte, G., Libonati, M. & Eisenberg, D.A domain-swapped Rnase A dimer with implications for amyloid formation. Nature Structural Biology, 8, 211 - 214, (2001).

Jaskolski, M. et al. Human cystatin C, an amyloidogenic protein dimerizes through three-dimensional domain swapping. Nature Structural Biology, 8, 316 - 320, (2001).

——摘译自8月28日Nature Update