神秘蛋白质新功能的发现

　　

生物通编译：很少有蛋白象淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的研究那么热，至少在神经生物学家们当中是这样。大脑神经元中APP的高表达是类淀粉样蛋白-β（Aβ）的来源，后者在大脑中不正常的沉积被认为是进行性早老性痴呆症的病因。但是APP的正常功能一直是个谜，尽管已经进行了多年的研究。现在在本期Science上第115页上，德克萨斯西南医学中心的神经生物学家Xinwei Cao和Thomas Südhof提供了APP一个可能功能的令人感兴趣的线索。

APP定位在细胞膜上，部分伸出到细胞外部，部分在细胞内部，称为细胞质尾。Cao和Südhof现在获得了证据表明从APP释放下来的细胞质尾可以激活细胞核中基因表达，可能直接作为一个转录因子发挥作用。这是第一次有人将APP与基因表达调控结合起来，芝加哥医学院的进行性早老性痴呆症研究者Sam Sisodia预测这一发现“将抓住细胞生物学和进行性早老性痴呆症研究领域同行的注意。”不过，他提醒说证实这种结果还需要做更多的工作。

对于 Südhof而言这是个新领域，他的研究一直主要集中在突触的研究上。但是他考虑这个蛋白已经很长时间了。他说：“很难对APP不感兴趣，因为它在进行性早老性痴呆症的发病过程中是如此的重要。”

一系列发现促使他集中研究细胞质尾可能的生理功能。它与各种细胞蛋白相结合。此外，两个将Aβ从APP分子上切下来的酶当中的一个也释放出细胞质尾。这些发现一起让Südhof感到APP的行为可能类似于另一个名为Notch的膜蛋白，后者在胚胎发育过程中发挥重要作用。当得到正确地刺激，Notch释放出自己的细胞质部分，后者迁移到细胞核中，在那里与其它蛋白质相互作用来打开各种基因。

为了找出是否APP可能在基因转录中发挥类似作用，Cao和Südhof将荧光素酶（一个容易检测的酶）的基因导入各种哺乳动物细胞中。然后，研究人员将经修饰后至少从理论上产物可以结合并计划荧光素酶基因的APP基因导入。但是APP本身在荧光素酶产量上没有什么影响，令研究人员得出结论APP可能需要其它蛋白的帮助来刺激基因转录。他们筛选那些结合到酵母中APP的细胞质尾的蛋白质寻找其伙伴。结果发现了一个功能未知，名为Fe65的蛋白质，它现在已经知道可以结合APP。

当Cao和Südhof然后将Fe65基因与APP基因一起导入含有荧光素酶基因的细胞中，荧光素酶产量立即迅速增高——比对照细胞中高2000倍。但是当APP尾发生突变从而不能与Fe65相互作用时，转录水平仍然维持低水平，证实了两个蛋白质之间的伙伴关系。研究人员还证明APP尾和Fe65结合一个名为Tip60的蛋白质，后者是基因转录过程中一个大蛋白符合物中的成员之一。

Südhof提出当细胞质尾从APP上切下来时，它移至细胞核，在那与Fe65和Tip60复合物相结合，从而激活基因转录。他说，如果APP参与这样的信号传导过程，“结果将意味着存在着某种程度的APP剪切调节”。这可能对于研究进行性早老性痴呆症很重要，比如如果调控出现差错，促进了Aβ的产生或者其它神经方面的异常现象。但是Südhof说，目前情况还不能肯定，因为结果是来自改造过的细胞的，研究人员还需要细胞自身的蛋白质行为相同。

APP-Fe65可能还有其它功能。在6月25日出版的Journal of Cell Biology上，一个由洛克菲勒大学的Paul Greengard和Mount Sinai医学院的Joseph Buxbaum领导的研究组报告说这两个蛋白质促进细胞的运动，后者在伤口的愈合中需要。此外，那篇文章引用了一个研究组尚未发表的工作，表明这两个蛋白质还参与了神经元生长点的移动，因此可能有助于发育过程中的轴向迁移，和神经突触的形成。如果所有这些都能被将来的工作所证实，那么APP可能证明比我们以前所设想的功能更强。（版权所有 转载请注明）

——摘译自Science Volume 293, Number 5527, Issue of 6 Jul 2001, pp. 28-29（heartlake）