金属与老年痴呆症关系的新证据

　　

生物通编译：进一步的研究发现了这样的证据：导致进行性早老性痴呆症的β-类淀粉样物质只有在大脑中存在金属铜和锌离子的情况下才能够发挥它的破坏功能。去年11月研究者证实了一种结合金属的药物可以是如何清除大脑组织中的β-类淀粉样物质斑块的，现在他们又开始确定其中的具体步骤。

在使用Chiloquinone（一种过时的抗生素）治疗的小鼠中，动物的机敏度得以提高，墨尔本精神健康研究所的生物化学家Robert Chemy和哈佛医学院遗传学及衰老研究组的Ashley Bush说，这一现象并不是由进行性早老性痴呆症特有的斑块的清除引起的。

清除金属可以让一个关键的疾病诱导机制，即β-类淀粉样物质作为一个自由、迅速生长的酶的能力失效。他们将在明天出版的Neuron杂志上发表他们的研究结果。

Bush告诉BioMedNet News说：“类淀粉样纤维可能是箭的杆儿，但是其与金属离子之间的相互作用构成了箭头。我们的目的就是关闭两种途径。”

来自敦提大学进行性早老性痴呆症研究中心的Keiran Breen的工作支持了上述结果。Breen告诉BioMedNet News说：“很可能这也适用于人类。小鼠模型中发生的变化类似于人类中发生的变化，以及小鼠机敏度的改善意味着如果这一理论的确适用的话，我们可以在接下来两或三年的工作中有个指示。”

在墨尔本进行的II期临床试验已经完成了2/3，患者被同时给服用维生素B12以防止Chlioquinone的副作用。

就象侦察一个犯罪现场一样，自从20世纪60年代以来，进行性早老性痴呆症的研究者发现了两个患病大脑中明显的蛋白质“嫌疑犯”——分散在大脑细胞之间空间的β-类淀粉样物质的沉积和细胞内tau蛋白的混乱态。

后来又提出了第三种疾病成因说法。提出的研究者们认为β-类淀粉样物质自身并无害，只有在存在金属离子的情况下才是致死性的。

Cherney和Bush通过证实小鼠进行性早老性痴呆症模型中的症状，在经过Chlioquinone治疗后有所改善，为这一理论增加了证据。这种药物不仅可以在9周的治疗后，明显清除β-类淀粉样物质达40%，而且可以提高小鼠的灵敏度和整体健康状态。

Bush在过去的十年内一直在追踪金属离子的作用。通过观察它们如何与β-类淀粉样物质在试管中发生反应，揭示出锌引起类淀粉样物质形成团块，而且铜将多肽转变为过氧化氢发生器。

由于进行性早老性痴呆症大脑中β-类淀粉样物质沉积物带有这些金属，Bush确信这个机制造成了进行性早老性痴呆症很大一部分的氧化损伤。

因此他和Cherny从药典中搜索到一种可以结合锌和铜并通过血脑屏障的脂溶性金属螯合剂，Chlioquinone，这种有着20多年使用历史的退役抗生素浮出水面。

Cherney给带有人类APP基因的转基因小鼠喂食了这种抗生素。到这些小鼠达到21个月大时，它们的大脑中出现了类似于进行性早老性痴呆症患者大脑中的斑块，并且表现出智力障碍。

但是给它们喂食了Chlioquinone后出现了明显的效果。被清除的类淀粉样物质蛋白质的总量非常大，大约每克大脑蛋白质就有375微克类淀粉样物质，比那些通过抗这种蛋白的疫苗治疗去除的量高30倍。

但是Bush不相信Chlioquinone是通过溶解斑块而发挥作用。他发现它们在大脑的定位与氧化损伤不相关，因此提出斑块是β-类淀粉样物质的无害形式。他说有害的是可溶形式的β-类淀粉样物质，一旦结合铜，就可以通过过氧化氢损害大脑细胞。去除铜，就去除了激起损害反应的催化剂。（版权所有 转载请注明）

——摘译自6月21日（heartlake）