科学家发现阻断黑素瘤细胞自杀的因子

　　

【生物通编译】

纽约Mount Sinai医学院的癌症学家们宣称，由于两个转录因子的共同作用破坏了恶性黑素瘤细胞自杀能力，从而它们可以抗化学疗法并且继续进行扩散。Ze'ev Ronai，Curt Horvath和他们的同事们进行了将近两年的辛苦工作，研究转录因子STAT3和c-jun如何协调地作用于Fas基因，该基因编码一种细胞凋亡使用的细胞表面受体。Ronai今天告诉BioMedNet News记者说：“问题的关键在于两个因子的合作。”下一步工作将是设计一个干扰它们合作的药物。每年有近4万人死于最可怕的恶性黑素瘤，而且还有13万以上的人诊断出这种疾病。Horvath说：“许多研究组和生物技术公司都对这些分子很感兴趣。”而且这一工作本身激起了巨大反响。剑桥大学研究STAT蛋白的Christine Watson介绍说，这一发现提供了重要的新信息。她说：“大量的证据表明STAT是癌基因，但是没有人知道其致癌原理。这篇论文提出了一个癌基因活性的全新机制。”

以上实验结果对于La Jolla过敏和感染性疾病研究所的细胞凋亡专家Doug Green而言也是好消息。“我们研究Fas分子已经有好多年了，并且自认为对这种分子和其配体已经相当了解。然而新的和激动人心的进展才刚刚开始。”

Ronai和同事们观察到恶性黑素瘤通常丧失许多化疗药物发挥作用所依赖的细胞自杀能力，从而受到最初的 启发。黑素瘤细胞表面也不再含有细胞表面受体Fas。体内其它细胞通常结合Fas以激起凋亡并防止细胞的过度增殖。这些黑素瘤细胞更可能在整个身体内进行扩散。

研究者获得Fas如何消失的第一个线索是发现Fas基因的启动子中含有转录因子STAT3通常结合的DNA序列。大约同时，Ronai聆听了Rockefeller大学的科学家Jim Darnell所作的一个报告，介绍了STAT3如何结合另一个转录因子c-jun以打开肝脏肿瘤细胞中的基因表达。

Ronai的研究组然后开始进行缺乏Fas的黑素瘤细胞系进行体内及体外实验。他们发现与在肝肿瘤中的情况相反，在黑素瘤中STAT3和c-jun一起关闭Fas基因的表达。终止细胞系中的STAT3或c-jun基因的活动，该研究组成功地干扰了这一过程，并恢复了细胞的Fas表达和对由Fas途径和化疗共同激起的凋亡的敏感。

Horvath介绍说，由于大多数化疗药物通过引起DNA损伤发挥作用，而DNA损伤本身导致凋亡发生，所以STAT3/c-jun复合物一定也影响黑素瘤细胞中除Fas途径以外的其它凋亡途径。该研究组将在最新一期Molecular Cell上报告这些研究结果。

该研究组说，STAT3/c-jun符合物对Fas基因的作用可能是一个正常过程失去控制的结果。STAT3和c-jun在许多正常过程中独立工作。比如，在炎症反应和肝再生过程中，STAT3被细胞因子IL6激活。

该工作将增加对其它形式肿瘤的进一步了解。好几个STAT蛋白，尤其是STAT3和STAT5被怀疑在头和颈癌，乳腺和肺癌，以及白血病中起作用。Ronai说：“很可能我们现在发现的仅仅是冰山的一角。”

但是就如Watson所指出的，其它肿瘤中的STAT3和其它STAT蛋白的活性可能远比黑素瘤中的情况要复杂的多。她自己研究小鼠乳腺的工作显示STAT3的活性增加对凋亡的敏感。

该研究组承认STAT3/c-jun复合物可能不是导致黑素瘤侵润性的罪魁祸首。其它研究组已经发现了p53蛋白参与的一个相关凋亡途径中的异常现象。Ronai和Horvath还不能肯定在同一个肿瘤中发生两种异常现象，但是存在这样的可能性。Horvath得出结论：“正是这种不同途径的结合导致了转移性生长的水平。”

——摘译自3月30日（heartlake）

（未经允许，不得转摘）