促进胸腺耐受性的细胞，为糖尿病治疗带来新希望

　　

染成红色的胸腺细胞表达胰岛素并且似乎在自身耐受性当中发挥关键作用。

【生物通编译】

糖尿病研究所的Alberto Pugliese说，大多数I型糖尿病的可能治疗方法——尤其是移植胰岛素制造细胞和胰腺器官——在解决基本的矛盾问题上没有任何帮助。Pugliese说：“糖尿病的根本问题是耐受性的问题，如果我们想要治愈糖尿病，这个问题必须解决。”

今天Pugliese和所在研究组当中的另外九名研究者——其中包括了他的前导师，Barbara Davis儿童糖尿病中心的George Eisenbarth和糖尿病研究所的Camillo Ricordi——报告说，他们分离到那些据他们认为是在糖尿病的自身免疫问题中起到核心作用的细胞。据这份发表在2001年3月刊的Journal of Clinical Investigation上的研究报告称，他们已经发现那些细胞可以防止正常的免疫系统攻击胰岛素生成细胞。这暗示着在I型糖尿病当中这一系统出了错。

Scripps研究所的免疫学家Jonathan Sprent说：“从某种程度上说，这是一个为什么我们不是所有人都患有糖尿病的问题。”人体产生正常情况下可以杀死生成胰岛素的胰岛细胞的T细胞。但是在健康人体内，这些T细胞在能够清除胰岛素生成细胞之前，自身就已经被杀死了。

在1997年，Pugliese，Eisenbarth和其他研究者在Nature Genetics上发表了一篇论文，证明在胸腺中生成少量胰岛素，而在胸腺这个器官内，免疫系统的T细胞的表面被加上激起免疫攻击的抗原从而被“教会”清除感染生物。在胸腺细胞中，T细胞还被“教育”对某些体内的自身抗原具有耐受性。据Pugliese的研究组称，胰岛素基因在胸腺中表达，然后呈递出来，从而作为一个信号，激起那些T细胞发生死亡，否则这些T细胞可能会去攻击胰岛细胞。

这些初步结果表明拥有糖尿病遗传标记的人胸腺中胰岛素的表达水平只有正常人的三分之一。接下来，该研究组希望找出胰岛素是如何进入胸腺的，以及胸腺中表达胰岛素的是什么细胞。Pugliese回忆当初说：“当时我们认为如果我们可以找到这些细胞，那么我们就可以了解调节耐受性的机制。”

他们采集了来自17个胚胎和22个进行心脏手术的儿童（在这一阶段，正常情况下，胸腺中的部分已经退化），以及没有糖尿病的成年器官捐献者的胸腺，脾脏，淋巴结，胰脏和肺的组织样品。他们特异地对表达胰岛素mRNA和胰岛素相关的自身抗原的细胞进行了免疫染色，对组织切片进行了处理。

Pugliese告诉BioMedNet新闻记者说：“我们证明了这种细胞——一种呈递抗原的树突状细胞——在人体胸腺中表达胰岛素的过程。”该研究组还观察到这些相同的抗原呈递细胞被将死的淋巴细胞所包围。

Sprent指出这项研究支持中央耐受性调节的观点。某些免疫学家认为对制造“外围”蛋白的细胞，如产生胰岛素的胰岛细胞的耐受性，只能够在胸腺的外部获得，因为科学家们不认为在胸腺中可以生成胰岛素。但是Sprent说，除非抗原可以进入胸腺，否则不可能存在中央的耐受性调节。问题是：“如果胰岛素可以进入胸腺，那么是如何进入的呢？”现在我们知道答案了。

Pugliese说：“我们的发现显示表达胰岛素的抗原呈递细胞造成了胸腺中及外周的耐受性。我们不能排除外周耐受性的作用，但是我们认为对于‘外围分子’如胰岛素，中央耐受性更为重要。”

Sprent对该研究组发现在树突状细胞，而不是上皮细胞中产生抗原表示惊讶。以前的一些工作认为这种抗原是在上皮细胞中制造的。他说：“据我们所知之前还没有研究证明这种结果。”

Pugliese说由于他们发现在树突状细胞中确实可以制造胰岛素，因此他可以肯定是树突状细胞，而不是上皮细胞发挥了这种作用。他们不仅发现了树突状细胞中表达的胰岛素，而且还发现了转录成胰岛素原的信使RNA。

他补充说：“我们相信这些可能确实是健康人体内杀死T细胞的细胞”据他假设，在糖尿病患者体内，胸腺不能产生足够的这种细胞，因此不可能完全清除那些袭击胰岛细胞的T细胞。

Pugliese猜测这些细胞可能可以用作治疗。按照他的设想，将来医生们可以从那些有自身免疫疾病的基因的患者体内分离，提取合适的细胞，对它们进行加工以使其表达合适的抗原，并且将这种改进过的细胞放回患者体内以促进耐受性。

Pugliese说：“现在这仅仅是个梦想，但是我们已经发现了据信在控制耐受性方面非常重要的细胞。”

Sprent补充说：“这项工作可能具有用于多种自身免疫性疾病的用途。”

——摘译自3月1日（heartlake）

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