发现治疗癌症和镰状细胞性贫血的新方法

　　

Fred Hutchinson癌症研究中心的研究者发现一个化学物质可逆转一个称为沉默化的过程，在该过程中基因或染色体的某些区域会被关闭。

这些基因沉默抑制剂明显可用于多种恶性病的治疗，包括急性骨髓性白血病、结肠癌和某些形式的乳腺癌，这些病都发生了基因的异常，从而导致健康成长所需基因的非正常沉默。

这项发现的论文在12月18日出版的Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）上公布。

论文的作者有临床研究部的Antonio Bedalov, M.D博士，基础科学部的Dan Gottschling博士以及临床研究和人类生物部的Julian Simon博士。

阻止基因沉默的化合物不但可以治疗癌症，对镰状红细胞性贫血也是有效的。

Bedalov称，患镰状红细胞性贫血的人的成年形式血红蛋白的基因是缺陷的，但他们的胎儿血红蛋白基因是正常的，作为正常发育的一部分，该基因在生命早期变得沉默，通过逆转胎儿血红蛋白基因的沉默，可能能补偿病人功能性血红蛋白的缺失。

沉默可看作是基因的冬眠，在这个过程中，基因表达蛋白的功能长期休眠。

Gottschling的实验室研究了酵母中的这种现象，酵母是一种常用于研究癌症起源的典型生物体。

Gottschling认为，基因组的沉默区在很多情况下对细胞是有益的，例如，如果没有某些特定基因的沉默，酵母就不能进行交配。但也有很多正常的或反常的机制可逆转这一沉默过程。

事实上，酵母中构成沉默途径的关键基因和人类是一致的，这使得科学家可利用酵母基因来研究发生在人类身上的复杂过程。因此，酵母是用来研究抗沉默和抗癌药物的理想体系。（Hutchinson中心的主席和主任Lee Hartwell博士在今年秋天被授予生理学和医学的诺贝尔奖，他别出心裁的运用酵母来研究有核生物体的细胞分裂，使人们进一步认识了酵母这一典型的生物体。从酵母到蛙再到人，可促使我们更加深刻的理解癌症这一在细胞分裂出错时发生的疾病.）

研究者把他们的药物研究聚焦在一个靶位上，即一个叫做Sir2的沉默蛋白。该蛋白已在酵母中进行了广泛的研究，而且在许多生物体中都存在。例如，人细胞中就有7个该种基因。

Sir2是一个很有吸引力的药物靶位，因为最近发现该蛋白可调节p53的功能。p53是一重要的肿瘤抑制蛋白，它的缺失会增加患癌症的机会。

研究者从6000个化合物中最终筛选出一个可有效阻止Sir2所有沉默功能的化合物。事实上，该化合物只对Sir2起作用，使得此药物对靶位高度特异。这在药物设计中是一个极具吸引力的特点，因为可增加药物的效用并减少副作用。

克罗地亚人Bedalov根据他的家乡Split.把该化合物命名为"splitomicin"。Hutchinson中心最近已为该化合物申请了专利保护。

Hutchinson中心研究人员还发现splitomicin可促进人细胞对DNA损伤区的光修复。此特点有助于增强化疗的作用，因为很多抗癌药物会引起DNA损伤。它的另一潜在临床作用可能是激活沉默的肿瘤抑制基因以对抗肿瘤的生长。

Bedalov称，他们希望化学或遗传学上的进展可加快治疗癌症或其他疾病方法的发展。

国家心、肺、血协会，国家健康协会和国家癌症协会提供资金支持了这项工作。

原文：（ Identification of a small molecule inhibitor of Sir2p ）

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