诱发肠道干细胞细胞分化的基因——Math1

　　

    Science2001年12月7日报道：一个控制神经细胞发育的基因也能调节干细胞分化成为肠道分泌细胞。发现这一现象的研究小组成员包括Baylor医学院下属Howard Hughes Medical Institute的Huda Zoghbi, 以及Qi Yang, Nessan Bermingham，Milton Finegold等人。该研究小组发现，编码转录因子的Math1基因对于干细胞来源的三种肠道细胞的分化是必需的。

    Zoghbi和她的同事在早期的工作中曾经揭示过Math1基因在调控神经细胞分化过程中的作用，包括Math1基因对内耳中感觉细胞的分化调节作用。Zoghbi说，在这些早期研究中，她们曾在肠道中检测到Math1基因的表达，但是对这一基因在肠道中的作用并不清楚。不过她们知道胃肠有自身的一套神经系统，由此猜想Math1基因可能对胃肠神经系统的组成有重要的作用。

    为了确定这一基因的功能，该研究小组利用了转基因小鼠技术。研究人员们将Math1基因编码区替换成编码某种酶的基因片段，在发育的小鼠胚胎中，只有这种酶基因获得表达的细胞才能被染上颜色。她们检查了携带有一份Math1基因拷贝以及“染色酶”基因的小鼠，以确定哪种细胞能表达Math1。

    令人吃惊的是，在胃肠神经系统中， 没有检测到Math1基因的表达，反而在肠道上皮细胞中发现了Math1基因表达的踪迹。实验发现共有三种分泌细胞表达Math1基因，它们分别是：杯状细胞（分泌食物蠕动所需黏液）、内分泌细胞（分泌调节肽），以及潘氏细胞（分泌抗菌肽）。来源于同一干细胞系的吸收细胞（absorptive enterocytes）中未发现Math1基因的表达。

    研究人员们发现，在Math1基因缺失的情况下，上述三种分泌细胞都消失了。这说明Math1基因对于干细胞的基本分化十分重要。Math1基因阴性的祖先细胞只能产生吸收细胞，然而Math1基因阳性的细胞则可以分化出杯状细胞、内分泌细胞和潘氏细胞。Zoghbi说：“研究者们从前人的工作中知道一种干细胞分化出了所有的这些细胞类型，但是现在我们知道Math1基因很可能在决定是分化为分泌细胞还是吸收细胞的过程中起着关键作用。

    另外的研究揭示，Math1基因产生的蛋白质似乎调节着Delta-Notch信号通路，这一信号通路控制着内分泌细胞的分化。Zoghbi认为，Math1基因功能的发现对于揭示肠道干细胞是如何分化的这一问题帮助非常大。

    “几个月以前，我们只是知道在肠道中有一种能自我更新的干细胞，这种干细胞能分化出不同的细胞类型，”Zoghbi说，“但是我们不知道是什么使得干细胞能分化出黏液分泌细胞或是肽链分泌细胞或是吸收细胞。现在，Math1基因功能的发现使我们开始逐步了解与这一涉及多个基因的分化过程相关的一系列调控因素。”

    这项研究在临床上也有相当的意义。肠道细胞在处理人体从食物中吸收的代谢物的过程中起着重要的作用，同样在机体对感染产生响应的过程中也十分重要。所以，可以想象, 对这些细胞的深入研究将会导致某些疾病——例如肠道易激综合征以及其它一些肠道异常疾病——的新的治疗方法的出现。同时，因为这些肠道细胞依靠信号调节通路给以信号而停止增殖，对这些信号通路的研究将有助于结肠癌发病机制的研究。Zoghbi认为，深入探讨肠道干细胞的调控机制将会促进受损肠道组织重生这一治疗方法的发展。

    Zoghbi说：“虽然达到那一步还有很长一段路要走，但是我们仍然能够设想用调控因子来刺激潜伏的干细胞使之生长分化，从而取代那些受损的肠道细胞。”最后，她说，有关肠道干细胞的发现可被归纳到其它干细胞的发现中。Zoghbi认为，她们所能了解到的与诱发肠道干细胞分化相关的分子事件很可能也适用于机体其它部分的干细胞的分化过程。

（基因潮）