Nrl蛋白控制着视杆细胞的分化发展

　　

    在2001年11月5日刊的Nature上发表了一篇论文，对于视杆细胞和视锥细胞两种光感受器的发生和分化提出了一些全新的观点。视杆细胞和视锥细胞位于视网膜上，是视觉传递的起始部位，也是形成清晰视觉所必不可少的结构之一。

    Anand Swaroop博士是密歇根大学保健部Kellogg 眼科中心的眼科学和视觉学教授，日前，他带领的研究小组发现，一种视网膜蛋白Nrl在视杆细胞的发生发展过程中起了重要作用。事实上，这种蛋白扮演着“分子水平转换器”的角色，其传导信号可促进视杆细胞的形成，但对视锥细胞的形成没有作用。

    Swaroop教授的合作者Alan J. Mears博士将小鼠编码Nrl的基因删除，制备出一种Nrl敲除小鼠品系，结果发现，这种小鼠的视网膜上缺乏视杆细胞。

    “这一发现具有重要意义，它促使我们进一步了解视杆细胞的形成过程，更重要的是，我们还能从中发现视锥细胞单独存活的方法。” Swaroop说。“目前，我们对于光感受器发生发展的细胞通路和调节分子还所知甚少。如果对这一过程多些了解，也许我们就能通过一些基因和药物疗法，找到对付失明的具体办法。”

    对于视杆和视锥细胞作进一步的研究，有助于研究者发现视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）和黄斑变性的有效疗法。这是两种累及光感受器的主要眼部疾病，最终可导致渐进性的视觉丧失。

    Swaroop教授说，光感受器是一种分裂后细胞，一旦出现退化，难以再生进行代替，因而对视觉的影响往往在所难免。视锥细胞主要感受色觉及强光下的敏锐度。视杆细胞是视网膜上的主要光感细胞，主要负责暗视觉（感弱光）。

    迄今为止的多数研究都集中在视杆细胞上，部分原因是因为它们在人类视网膜的光感细胞中占95％。对视锥细胞的了解则相对要少得多。但是其中一个令人困惑但却极具意义的疑问就是，在RP等疾病发生后，为什么它们不能离开视杆细胞独立存活？

    Swaroop教授认为Nrl小鼠（这种小鼠只有视锥细胞）可以用来解答这个疑问。虽然这种小鼠没有界限明确的黄斑区（视锥细胞在这一区域内的构成比远远高于其他视网膜部位），但是研究人员仍然满怀希望，认为利用这种小鼠模型，他们可能会鉴定出与视锥细胞行使功能、独立存活有关的分子。一旦这方面的研究得出结果，那么就有可能研制出黄斑变性的治疗方法－这种疾病是由于视网膜黄斑区的光感受器逐渐死亡所致，目前尚无有效对策。

    在实验中，研究者们还观察了年龄对于单独存活的视锥细胞的功能影响，并记录了Nrl基因敲除小鼠出生后不同阶段内的视网膜电活动。各项指标在31周内均无显著改变，表明视锥细胞确实可以在缺乏视杆细胞的环境内单独存活。这一发现使Swaroop与合作者深受鼓舞，准备继续进行使视锥细胞存活更久的有关研究。

    Nrl基因是Swaroop研究组在1991年发现的。经过多年研究，他们发现Nrl是一个关键性的分子，它控制着视杆细胞特异性基因的表达，以及视紫红质的相关改变，后者是视杆细胞中贮存的一种视觉色素。

    最近，Kellogg 眼科中心的Prabodha K. Swain博士与宾州大学及法国的研究者共同研究发现， Nrl仅在视杆细胞中才可见表达。与此同时，Mears教授制备出一种Nrl基因敲除小鼠，用于观察Nrl在活体动物模型中的功能。

    在研究过称中，研究人员对视网膜干细胞分别进行内、外源性诱导，使其定向分化成为光感细胞。由于Nrl对于视杆细胞的形成必不可少，因而其中重要的一项就是了解到底何种物质可以促使Nrl进行转化。另外，由于前体细胞（也就是干细胞）在最终转化为视杆细胞之前总有一段时间的停顿，因而推测，在视杆细胞的分化过程中可能还需要其他一些诱导因子。Swaroop表示，人类如果能够了解这些诱导因子，那么就有可能引导干细胞在病变的视网膜上进行分化，最终产生新的视杆细胞。

    “我们现在还利用基因芯片技术（眼部的DNA芯片），对正常小鼠及基因敲除小鼠视杆细胞分化过程中的细胞通路作了比较。” Swaroop说。“现在，我们对视锥细胞单一性视网膜的了解日益完善，希望有一天，我们能够发现目前还未知的视锥细胞相关基因，并用于检测黄斑变性和视锥细胞营养不良等疾病的基因突变情况。”

    Swaroop是密歇根大学医学院眼科学和视觉学教授兼人类遗传学教授。这项研究有一部分是与Paul A. Sieving教授合作完成的，后者是Kellogg眼科中心的前眼科学教授，目前身任全美眼科协会主任。  （基因潮）