自身免疫治疗新观点

　　

    BMN 11月14日报道：多发性硬化(multiple sclerosis ，MS)是最令当代人感到困扰的疾病之一。此病是由于神经元髓鞘遭到破坏所致，而髓鞘可以保护神经元，并介导神经元间的信息传递。当神经信号传递减慢或受阻时，患者可表现出一系列临床症状，从轻度的麻木感到严重的认知障碍、瘫痪、以及视力丧失，等等。

至今未明的病因

    目前大多认为，神经元髓鞘的破坏过程是一种自身免疫现象。在这一过程中，机体免疫细胞对自身的中枢神经细胞发动了攻击。过去几年中已经明确了这几种免疫细胞，而且查明了其受体位点－正是通过这些位点，免疫细胞们进入磷脂鞘，并进一步造成了破坏。但是尽管病变过程已基本搞清，研究者们对于启动因素却仍一无所知。多数人认为可能是病毒感染所致，这是已经公认的导致神经脱髓鞘的原因之一。但是对一系列病毒进行了深入研究，其中包括麻疹病毒，狂犬病毒，疱疹病毒(HHV-6)等，研究者们却仍无法找到确切的病毒感染的依据。

    最近，德克萨斯的Pathobiotek诊断公司提出一个新的观点：他们认为一种新发现的血源性细菌可能是MS，慢性疲劳综合症(chronic fatigue syndrome ，CFS)，以及其他一些自身免疫性疾病的启动因素之一。他们的研究工作始于好几年前，当时一位著名的病理学家Luther E. Lindner加入了研究小组，发誓要找到“一种奇怪的病原菌”，他曾经在人类的血液和组织中发现过这种细菌。在研究过程中，Lindner手下的一位研究员采集了一位莱姆病（Lyme disease）患者（此病与MS、CFS症状相似，常会被混淆）的血样，利用一种新的培养系统来鉴定包柔氏 burgdorferi螺旋菌（spirochete Borrelia burgdorferi ）的存在－后者是莱姆病的致病菌。“看哪！”Lindner激动地说，“我们观察到一种四处蠕动的细菌，但它们并不是螺旋菌，而且，显然也不是莱姆病的致病菌B. burgdorferi！”

“正常人的血液应该是无菌的。”

    Lindner对此现象多少有点迷惑。“现代医学认为，正常人的血液应该是无菌的。理论上讲，我们不会看到四处移动的细菌－但结果是我们看到了。”

    为了进一步研究这项发现，Lindner对66位CFS, MS及其他自身免疫性疾病（其中包括类风关，狼疮）患者进行了观察。在MS患者中，他观察到一个值得注意的现象：出现症状的患者血内通常有大量细菌，而病情好转的患者血内却没有细菌。那么细菌和症状之间是否真有联系呢？他以抗生素治疗那些有症状的患者，并凭经验根据症状情况改变药物剂量。结果他发现，如果患者疗程够长（2－6月或更长），“50％的患者可以改善症状。我们认为症状与血中细菌的数目确有关系。”

“我们目前还无法保证治疗的有效性。”

    尽管抗生素治疗能够改善患者的症状及预后，但这一方法还有一些问题亟待解决。其中一个问题就是，有一部分患者对抗生素治疗耐药，在用药后健康状态反而较前恶化。Lindner认为，这是因为抗生素在这一部分患者体内不仅没有杀菌，反而促进了细菌的生长繁殖－这可能是由于这种细菌的细胞壁结构较为特殊所致。因而，这项治疗措施尽管对患者有一定帮助，但仍然前途未卜。“治疗结果到底如何很难预测。” Lindner说，“如果不作药敏试验，我们根本无法保证治疗的有效性。”

    此外，Lindner在研究中所用的培养系统还非常原始。“我们主要依靠显微镜观察和光镜计数。”他说。“对于光镜下的观察结果，我们没有把握肯定正确无误。”为了进一步证实他的发现，他必须在基因水平进行研究，并得到这种细菌的DNA序列。Pathobiotek公司已经研制了一种技术平台，通过分子机制和微生物学的研究工具，对这种新发现的病原菌进行了定性定量分析，以便能将Lindner的工作推上一个台阶。这种微生物的DNA已经PCR技术扩增、鉴定，证明的确是一种全新的致病菌。Pathobiotek公司已在2001年7月注册了这种细菌，称其为“人类血液细菌（Human Blood Bacterium， HBB）”，美国专利号为6,255,467。

“在任何人的血样中我们都能培养出这种细菌。”

    Pathobiotek公司还启动了一项工作，即利用DNA分析来证实微生物的种类，从而改善培养技术。“这是一个漫长而缓慢的研究过程。” Lindner说。“但是新的培养系统的确比原来有效好几倍。”培养技术改进的一个直接后果，就是居然在所有人的血中都发现了这种病原菌－尽管含量很少。“在任何人的血样中我们都能培养出这种细菌。” Lindner说。他的研究小组还发现，这种致病菌可划分为3－4种，与Methylo类细菌有一定同源性，后者在我们的周围环境中是非常常见的。“目前我们还没有发现特异性与症状相关的种类或菌株。” Lindner又说，“但是我们还要继续寻找。此外，我们还要进一步研究为什么有的患者表现出症状，而有的患者却没有症状。现在我们正在使用定量PCR技术，用一种更为精确的方法来证实我们最初的发现。”

    Pathobiotek公司希望以上发现使得临床医师及有关研究人员在诊断、治疗或研究自身免疫病（其中包括CFS和MS）时，能够考虑到HBB这个因素。为了达到这一目标，该公司打算开发出相关的试剂盒，以便研究者们能够在患者血清或培养物中鉴定到这种致病菌。目前他们正在研究有关的定量PCR技术、单克隆抗体和多克隆抗体，相信不久后即可投入使用，届时有条件的实验室都可用以上方法分析患者体内的HBB水平。

尼亚新（Niacin，一种烟酸）可望用于耐药菌株的细胞壁

    Pathobiotek公司目前还在研究耐药菌株细胞壁上的有关耐药机制。“我们不知道细胞壁上的那个不断自由出入的‘泵’到底是什么东西。”Lindner说，“不过，我们已经发现有一些物质可以影响它们的活动。更重要的是，某些食物也有这项功能。”例如，他们发现尼亚新可使这些细胞壁上的‘泵‘打开，从而促进了细菌的繁殖。当然，也有一些食物具有相反的作用。

    Pathobiotek公司还开展了一项工作，就是观察自身免疫病患者对抗生素的敏感性－这是有效治疗的先决条件。研究小组已经发现，大部分患者对一种抗生素卡那霉素耐药。开展这项工作的目的是能够使治疗个体化，同时减少不良反应。另外，Lindner工作中最为重要的一项成果，就是发现患者经治疗后体内仍然持续带菌。许多专家的观点是，尽管自身免疫病的启动因子可能是某种感染，但在致病菌被彻底杀灭后，它对机体的攻击作用却能长期存在。然而Lindner不这么看。他认为自身免疫病可能是由持续感染所致－一旦感染被控制，自身免疫的症状也可以得到改善。“我不知道怎样才能清除这种病原菌。”他说。“我们现在所能作的仅仅是降低它在血中的水平。我们不知道为什么会这样。目前并没有足够证据证实它们能够发生细胞内感染，从而躲避抗生素的作用。但是从它们能够在体内持续存在的现象看，很有可能的确存在着细胞内感染。”同时他还提出了一个看法，即人类血中的细菌能够通过胎盘。如果胎儿在出生前已经感染了这种病原菌，那么他的免疫系统就不会把它当作一种外来物质加以识别，结果，这就使得HBB更难被清除。

HBB可能不是MS的始发病因

    在发表了以上所有的观点以后，Lindner承认，HBB也可能不是我们苦苦追寻的MS、CFS、以及其他一些自身免疫病的始发病因。“极有可能细菌水平的改变只是一个次要因素。”他说。“但即便这样，它仍然是观察疾病状态的一个非常有意义的指标。当然，如果HBB的确是始发病因，我们迟早会找到有效的对策。”

    由于公司重组，Pathobiotek公司不久后将改名为Adesy有限公司，并迁至德克萨斯州的另一城市（具体城市目前未定）。（基因潮译）