科学家找到阻遏炎症的新途径

　　

2000年9月1日消息：哈佛Hughes医学研究所（HHMI）的研究者们发现了一条关闭细胞中免疫反应的一条路，这些免疫反应同样发生在为了正确发挥功能的相关细胞机制中。他们的实验证明这种处理方法以令人吃惊的效果缓解小鼠中的炎症反应。

在2000年9月1日出版的《Science》上的一篇文章中，HHMI的研究人员Sankar Ghosh和他在耶鲁大学的同事们报告了他们发现了一条使细胞炎症反应中心协调因子NF-κB短路的途径。当NF-κB被外来的化学信号激活时，NF-κB启动炎症的基因表达机器。

Ghosh说：“多年来，我们已经清楚，NF-κB在细胞清除病原体的反应中发挥了重要的，进化保守的作用。炎症反应作为免疫反应的一个副产物，可能失去控制而引起发病状态。我们现在知道许多初看似乎没有什么相同的疾病，而确实引起这些疾病病理学潜在原因的炎症反应。”Ghosh指出，比如进行性早老性老年痴呆症很可能产生损害大脑组织的炎症反应。

最广泛使用的抗炎症药物，包括水杨酸盐，如阿斯匹林，和类固醇，在某种程度上抑制NF-κB，但是它们也可能会引起严重的副作用。对更精确的炎症抑制物的需要促使Ghosh和他的同事们寻求通过干扰NF-κB来阻遏炎症反应的方法。

科学家们知道在未受刺激的细胞中NF-κB与抑制蛋白IκB结合定位在细胞质中。当外部的炎症信号作用到细胞时，NF-κB激酶（IKK）复合物——由一对催化酶组成——被激活并磷酸化IκB蛋白。磷酸化的IκB然后被迅速降解，从而释放出NF-κB以激起炎症反应。

虽然大部分阻遏炎症反应的研究集中在阻遏IKK复合物自身的催化活性上，Ghosh和他的同事们选择了另一条途径。“IKK复合物中的酶自己不会对信号做出反应。每个酶需要一个称为NEMO的调控亚基蛋白，并且已经有实验表明当NEMO被从小鼠中剔除掉时，NF-κB就不再对信号做出反应。”

在一系列生化实验中，Ghosh和他的同事们试图鉴定IKK酶与NEMO相互作用的最小区域。Ghosh说：“我们非常吃惊地发现IKK酶的一个非常小的区域似乎完全负责与NEMO的相互作用。”科学家们称该区域为NEMO结合结构域（NBD）。

Ghosh说：“我们有理由相信如果NBD是如此小的区域，那么可能我们可以利用它来破坏整个IKK复合物，并防止IKK的形成。”当科学家们合成出一个模仿NBD的小肽并将其导入细胞，他们发现NF-κB的活性被明显地阻遏了。

Ghosh说：“接下来，我们决定看看是否这种阻遏方法在动物体内也可以起作用。”他们在两个使用化学物人工诱导炎症的小鼠模型中使用NBD肽以试图阻遏炎症反应。

“当在两个模型中注射我们的肽时，我们观察到炎症反应被很明显地改善了。我认为我们获得的明显的抗炎症反应证实了单单通过干扰NF-κB的活性而缓解炎症的途径。这条途径在将来的研究中将成为一个主要焦点。”

Ghosh还说通过外源炎症因子阻遏NF-κB的活性很有可能不会伤害通过不同途径发挥功能的NF-κB机器的基本活性，以及细胞发挥正常功能所需的基本活性。

Ghosh说：“抑制NF-κB活性引发的问题之一是NF-κB也有一些有益的作用，如帮助细胞幸免于细胞凋亡，或者说细胞程序化死亡。”

Ghosh和他的同事们计划进行进一步的研究以了解NEMO-IKK之间的相互作用。他们将在哮喘和其它有炎症反应的疾病的小鼠模型中检测NBD肽。他们同样希望与制药公司进行合作以开发NBD肽类似物药，以用来精确抑制炎症反应。

——摘译自ScienceDaily