降低胆固醇水平的可能的新途径

　　

临床医务工作者不久将可能获得从多方面对抗胆固醇的新方法。胆固醇是一种造成动脉阻滞的脂，其在机体中的累积是造成心脏病和其它心血管疾病的一个主要因素。目前有数百万人服用阻止机体制造胆固醇的药物降低机体胆固醇水平。但是同时我们在饮食中还要摄入脂类，而当前的药物并不能阻止机体吸收这些之类，也没有利用我们机体自身清除过量胆固醇的方式。现在新的研究结果可以改变这一切。

在本期《Science》的1524页上工作报告中，一个由德克萨斯州立大学西南医学中心的分子药物学家David Mangelsdorf领导的研究组发现了一个小鼠中生物控制开关，可以控制三个协同作用的清除机体过量胆固醇和防止其从肠吸收的途径。葛兰素卫康公司的高级研究调查员Steve Kliewer说：“该发现相当令人兴奋，因为它提出了一个降低胆固醇水平的全新机制。”比如使用打开控制开关，一个名为类维生素A-X受体（RXR）的蛋白，的药物可以实现这一目标。

药物LG268通过刺激ABC1介导的脂类从巨噬细胞和肠细胞输出，同时抑制肝细胞形成胆汁酸的关键性酶CYP7A1，从而将胆固醇从机体清除掉。

这些发现是以前由数个研究组进行的试管实验的偶然发现的结果，这些实验表明RXR与其它几个蛋白中的任何共同作用可以打开胆固醇代谢中的基因。例如，德克萨斯州的研究组三年前曾发现RXR与一个名为肝X受体（LXR）的蛋白共同作用可以激活那些肝脏降解胆固醇为随后分泌入肠的胆汁酸所需的蛋白的基因。这表明那些促进LXR活性的药物可能会帮助机体清除自身的胆固醇。

为了验证这种想法，Joyce Repa研究了一种名为LG268，也叫做rexinoid的药物。这种药物结合并激活RXR，RXR然后与包括LXR在内的伴侣蛋白进行合作。因此，研究者希望LG268能促进LXR的活性和胆汁酸的形成。

为了检测该药在小鼠中的作用，Repa给高胆固醇饮食的小鼠服用这种药。通常高胆固醇饮食会引起小鼠肝脏中胆固醇的积累。结果LG268降低了肝脏中胆固醇水平。但是研究者在进行第二个实验时获得了一个吃惊的结果。他们在不能产生LXR的小鼠身上重复了实验，希望能够看到肝脏中胆固醇的累积。然而，这些小鼠肝脏中的胆固醇水平却直线下降。Mangelsdorf说：“我们不知道为什么会出现这种结果。”

进一步的研究得出了解释：LG268强烈地阻碍了从肠中吸收胆固醇，但没有加速胆固醇降解为胆汁酸。最初，研究者们不知道该药如何发挥这种作用的。他们检测了该药对100种脂代谢各方面的不同基因的作用，但是实验没有得出任何有用结果。大约一年之后，出现了一丝线索。

其他研究者发现丹吉尔病——一种引起高血液胆固醇水平和动脉硬化的稀有遗传疾病——患者的ABC1蛋白存在缺陷。他们体内通过携带胆固醇回到肝脏帮助清除体内胆固醇的高密度脂蛋白水平也非常低，而肝脏是大部分胆固醇降解发生的器官。Mangelsdorf说：“也许ABC1存在于肠细胞中，推动胆固醇的收回”因此，胆固醇不会被吸收入血液中，而LG268帮助了这种过程的发生。

研究者发现LG268上调了肠壁细胞中ABC1的生成，导致脂质通过肠壁但不被吸收。此外，该药激活了胆固醇运出一种名为巨噬细胞的免疫细胞。因为负载胆固醇的巨噬细胞帮助引发阻滞动脉的动脉粥样硬化斑的形成，所以该药的这种作用很重要。激活ABC1可能因此帮助逆转斑块形成的早期步骤。

德克萨斯州的研究组还发现LG268通过特异性地促进RXR-LXR蛋白对的活性来刺激ABC1的产生。该药还促进了RXR与FXR蛋白配对的活性，二者的相互作用会减少肝脏产生的胆汁酸量。由于胆汁酸可以溶解肠种胆固醇和其它脂类，从而帮助吸收这种水溶性物质，因而该要还可以帮助抑制胆固醇的吸收。没有被肠吸收或再吸收的胆汁酸和胆固醇会随粪便排出体外。

尽管rexinoids有降低胆固醇的能力，药物研究者们担心目前的药物可能会有副作用而不能使用。比如从LG268衍生的rexinoid被认可用来治疗一定类型的晚期癌症，并且正在进行其它用途的测试，但是该药会增加血液中甘油三酯的水平，这会加重肥胖症和心血管疾病。据McGill大学健康中心的分子生物学家Vincent Giguere说，对于晚期癌症患者而言该药比较合适，因为他们没有其它选择。但是对于其他可能数十年服用降胆固醇药物的健康人而言这种副作用则是严重的问题。他提出，而以LXR而不是RXR为靶的药物可能是安全的，因为它们会激活更小量的基因。

——摘译自9月1日《Science》