BRCA1和共济失调毛细血管扩张基因产物在对DNA损伤的反应上具功能性相关性

　　

BRCA1和共济失调毛细血管扩张基因产物在对DNA损伤的反应上具功能性相关性

Shang Li, Nicholas S.Y Ting, Lei Zheng, Phang_Lang Chen, Yael Ziv, Yodef Shiloh, Eva Y.-H.P. Lee and Wen_Hwa Lee

BRCA1编码一个乳腺癌抑制子家族，在细胞对DNA损伤的反应中起着至关重要的作用。Brca1缺失的小鼠细胞表现为遗传 不稳定性，G2-M细胞周期检查点控制的缺陷以及同源重组的减少。BRCA1也直接与DNA修复机器中的蛋白相互作用，并且调 节p21和GADD45基因的表达。然而，DNA损伤信号是如何作用转为BRCA1修补功能的调节的呢？在此，我们报道了在离子辐 射条件下，BRCA1结合蛋白CtlP被高度磷酸化，并从BRCA1上解离。这一磷酸化过程需要蛋白激酶-ATM的作用。在共济失调 性毛细血管扩张疾病中ATM是突变的。ATM磷酸化CtlP的664位和745位丝氨酸。这些位点的氨基酸突变为丙氨酸将阻止 BRCA1与CtlP的解离，导致在离子辐射条件下持续地抑制BRCA1对GADD45的激活。因此我们得出结论，在离子辐射情况下， ATM通过磷酸化CtlP，调节由BRCA1介导的对DNA损伤反应基因GADD45表达的调控。从而提供了一个ATM缺失与乳腺癌发生可能 有相关性的证据。