子宫内膜异位症与子宫腺肌病的异质性发病机制：基于子宫内膜代谢组与微生物组的整合分析

这篇研究通过多组学方法揭示了子宫内膜异位症（EM）和子宫腺肌病（AM）的独特代谢-微生物特征。研究发现PC(40:8)等4种代谢物在两种疾病中共同失调，同时鉴定出Proteobacteria门细菌与甘油磷脂/亚油酸代谢通路（如R01315、R07064）的关联。机器学习模型基于代谢-微生物标志物实现疾病区分（AUC=1.0），转录组整合分析进一步显示AM以免疫反应（如AGMAT基因）为主，EM则富集信号转导通路（如PI3K-Akt）。该研究为两种疾病的分子分型提供了新视角。

　　

研究人群描述
研究纳入244名参与者，包括91例子宫内膜异位症（EM）、56例子宫腺肌病（AM）患者和97名健康对照（HC）。所有诊断均经手术病理确认。基线数据显示三组在年龄、BMI、月经周期阶段等人口学特征上无显著差异（P>0.05），但EM组血清白蛋白升高而甘油三酯降低（P<0.05）。值得注意的是，传统标志物CA125在三组间未显示显著差异。

代谢组学揭示AM/EM的代谢差异
通过非靶向LC-MS检测到515种子宫内膜代谢物。PLS-DA和PCA分析显示三组代谢谱显著分离（PERMANOVA，P=0.001）。关键发现包括：

1. AM组鉴定出14种差异代谢物（6种上调如N1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺，8种下调如PC(40:8)）
2. EM组发现22种差异代谢物（11种上调如吲哚，11种下调如鞘氨醇(d18:2)_RT434）
3. 四种代谢物（包括PC(40:8)）在两种疾病中共同失调，提示共享病理特征

代谢物溯源与通路分析
MetOrigin溯源显示：

• AM组差异代谢物主要关联亚油酸代谢（P<0.05），其中PC(40:8)通过Proteobacteria介导的反应R07064参与
• EM组显著富集甘油磷脂代谢通路，PC(40:8)经磷脂酶A₁/A₂催化生成溶血磷脂酰胆碱
• 四种代谢通路（1条宿主特异性+3条菌-宿主共代谢）在两种疾病中共同改变

微生物组特征解析
采用5R 16S rRNA测序技术（灵敏度达种水平）检测到1,264个细菌物种：

• α多样性无组间差异，但β多样性显著分离（Bray-Curtis距离，P=0.001）
• AM组富集17种差异菌（如Chryseobacterium kwangjuense），EM组富集34种（如Microbacterium aurantiacum）
• 11种细菌在两种疾病中呈现相同变化趋势，包括Proteobacteria门的Enterobacter cloacae
• 菌-代谢物相关性分析揭示C. kwangjuense等菌与PC(40:8)显著正相关（P<0.05）

多组学标志物的疾病预测
随机森林模型显示：

• 代谢标志物对AM/EM的预测准确率极高（AUC=1.0）
• AM特征组合包含4种菌（如C. kwangjuense）和14种代谢物（如N-乙酰天冬氨酰谷氨酰谷氨酸）
• EM特征组合以吲哚等17种代谢物为主，结合1种菌即可实现完美区分

转录组整合分析
对9个公共数据集（93例样本）的meta分析发现：

• AM组上调808个基因（如炎症相关AGMAT、NOS1），富集造血细胞谱系等免疫通路
• EM组差异基因达3,852个（如GLS、NOS3），激活PI3K-Akt等信号转导通路
• qPCR验证12个关键基因表达趋势与测序结果一致

讨论与展望
该研究首次通过代谢-微生物-转录多组学揭示了EM/AM的异质性机制：

1. 共享特征：PC(40:8)等代谢物失调和Proteobacteria菌群改变提示共同炎症基础
2. 独特性：AM以免疫亢进（如TLR通路）为主，EM侧重细胞增殖（如嘌呤代谢）
3. 临床转化：代谢标志物（如吲哚）展现出优异诊断潜力
   局限性包括样本来自单一中心，且需进一步实验验证菌群-宿主的因果关联。研究为开发靶向代谢/菌群的个体化治疗策略奠定基础。