综述：急性胰腺炎中的内质网应激：分子机制与治疗靶点的探索

这篇综述系统探讨了内质网应激（ER stress）在急性胰腺炎（AP）发病机制中的核心作用，聚焦未折叠蛋白反应（UPR）、炎症通路（NF-κB/NLRP3）及细胞死亡（凋亡、坏死性凋亡、焦亡等）的分子机制，并评述了4-PBA、褪黑素等靶向ER stress的潜在治疗策略，为AP的转化医学研究提供了新视角。

　　

内质网应激在急性胰腺炎中的分子机制与治疗靶点

引言
急性胰腺炎（AP）是全球常见的胰腺外分泌细胞炎症性疾病，以腺泡细胞坏死和全身炎症反应为特征。胆石症和酒精中毒是主要诱因，但当前缺乏特异性治疗药物。近年研究发现，内质网（ER）应激作为早期事件，通过未折叠蛋白反应（UPR）和下游信号通路（如CHOP、JNK）驱动AP进展，成为干预新靶点。

ER stress与未折叠蛋白反应
ER是蛋白质折叠的关键场所，其功能紊乱导致错误折叠蛋白积累，触发UPR。三种跨膜传感器（IRE1α、PERK、ATF6）通过解离伴侣蛋白BiP激活：轻度应激时，UPR通过XBP1s上调分子伴侣（如GRP78）促进细胞存活；重度应激则激活CHOP、JNK等促凋亡通路。值得注意的是，IRE1α的过度活化可剪切microRNA，引发caspase-1介导的细胞焦亡。

ER stress在AP病理生理中的作用
腺泡细胞因高蛋白合成率易受ER应激影响。酒精、高甘油三酯血症等AP诱因通过不同机制诱发ER钙耗竭和UPR失调。例如，乙醇联合香烟提取物可抑制XBP1s的适应性UPR，而棕榈酸通过激活CCAAT增强子结合蛋白（C/EBPβ）促发炎症。实验显示，精氨酸诱导的AP模型中ER应激标志物（GRP78、CHOP）早期即显著上调。

ER stress的主要后果

1. 自噬：ER应激通过IRE1α-TRAF2-ASK1-JNK通路激活自噬，但ATG12表达异常或mTOR抑制可能导致自噬性死亡。AP模型中，褪黑素和雷帕霉素通过调节自噬减轻细胞损伤。
2. 细胞死亡：
   • 凋亡：CHOP上调促凋亡蛋白BAX/BAK，引发线粒体外膜透化（MOMP）。
   • 焦亡：PERK通路激活NLRP3炎症小体，促进caspase-1依赖的IL-1β成熟。
   • 坏死性凋亡：ER应激通过组织蛋白酶B/AP-1激活RIPK1-RIP3-MLKL轴。
   • 铁死亡：BiP/p-eIF2α/CHOP通路扰乱铁代谢，导致脂质过氧化。
3. 炎症反应：ER过载反应（EOR）通过IκBα降解激活NF-κB，驱动TNF-α、IL-6等细胞因子释放，放大炎症损伤。

ER stress靶向治疗药物

1. 分子伴侣：4-苯基丁酸（4-PBA）通过疏水结合纠正错误折叠蛋白，在AP模型中抑制CHOP和caspase-3；牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）则减轻腺泡细胞坏死。
2. 褪黑素：拮抗IRE1α-JNK/NF-κB通路，下调CHOP表达，兼具抗炎和抗凋亡作用。
3. NF-κB抑制剂：Withaferin A通过抑制XBP1s和CHOP逆转慢性胰腺炎纤维化。
4. 其他：ABT702（ADK抑制剂）阻断PERK/eIF-2α磷酸化；薯蓣皂苷衍生物D抑制TXNIP/HIF-1α通路缓解ER应激。

潜在治疗靶点

• 抗氧化通路：硫氧还蛋白-1（Srx1）敲除加剧ROS-ER应激-组织蛋白酶B轴损伤，而过表达Srx1可保护腺泡细胞。
• 激素调控：心房钠尿肽（ANP）下调BiP但上调CHOP，促进凋亡限制炎症；鸢尾素通过ATF6/XBP1增强细胞存活。
• 膜蛋白TRAM1：沉默TRAM1导致GRP78和CHOP上调，加重AR42J细胞损伤。

结论
ER stress是AP核心机制，其双重角色（促生存vs促死亡）取决于应激强度。靶向UPR元件（如IRE1α、CHOP）或效应分子（NF-κB/NLRP3）的药物展现出转化潜力，但需进一步临床验证。未来研究可探索ER stress与细胞死亡交叉通路（如铁死亡）的协同干预策略。