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为探究脓毒症心肌损伤机制，研究人员以 H9C2 细胞为对象，用脂多糖（LPS）处理模拟脓毒症。结果发现 EZH2 通过增强 H3K27me3 表达、抑制 Nrf2 转录促进细胞焦亡。该研究为脓毒症心肌损伤治疗提供新方向。
脓毒症，这一在重症感染、严重创伤和休克患者中频繁出现的并发症，如同潜伏在患者体内的 “定时炸弹”，随时可能引发脓毒性休克，进而导致多器官功能障碍。全球每年约有 530 万患者因脓毒症及其并发症失去生命。而在脓毒症引发的众多问题中，心肌损伤尤为棘手，大约 61% 的脓毒症患者会出现心肌损伤，这不仅会加速疾病恶化，还显著增加了患者的死亡风险。然而，目前脓毒症患者心肌损伤的发病机制尚不明确，有效的治疗方法也极为有限。因此，探寻与脓毒症心肌损伤相关的关键蛋白和分子，开发针对性治疗策略，成为医学领域亟待攻克的难题。
在这样的背景下，国内研究人员展开了一项意义重大的研究，其成果发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》。研究聚焦于 EZH2（一种多梳蛋白家族成员，作为组蛋白甲基转移酶发挥作用）在脓毒症心肌损伤中的角色，深入探索其介导的组蛋白甲基化修饰与细胞焦亡（一种特殊的程序性细胞死亡方式，伴有 DNA 断裂、细胞膜破裂和炎症反应）之间的联系，试图为脓毒症心肌损伤的治疗开辟新路径。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们培养大鼠心肌 H9C2 细胞，用不同浓度的脂多糖（LPS）处理以模拟脓毒症状态。运用流式细胞术检测细胞焦亡情况和 Caspase-1 活性；通过免疫荧光和蛋白质免疫印迹法（western blotting）分析相关蛋白表达；利用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测基因表达；借助染色质免疫沉淀 - 定量 PCR（Chromatin Immunoprecipitation – Quantitative PCR）测定 Nrf2 启动子区组蛋白甲基化水平 。
研究结果如下：
- LPS 抑制 H9C2 细胞中 Nrf2 表达：用 LPS 处理 H9C2 细胞 24 小时后，流式细胞术检测发现，LPS 刺激使 Caspase-1?/PI?细胞数量呈剂量依赖性显著增加，细胞损伤标志物乳酸脱氢酶（LDH）水平也随 LPS 浓度升高而上升。免疫荧光和 western blot 结果表明，LPS 抑制了 Nrf2 表达。这初步显示 LPS 处理会引发 H9C2 细胞损伤，并影响 Nrf2 表达。
- EZH2 对细胞焦亡和 Nrf2 表达的影响：过表达 EZH2 增强了 LPS 诱导的细胞焦亡，表现为 Caspase-1 活性增加、N-GSDMD 和 NLRP3 蛋白表达增多，白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 18（IL-18）和 LDH 水平升高，同时抑制了 Nrf2 转录。相反，敲低 EZH2 则抑制了 LPS 处理的 H9C2 细胞焦亡，并促进 Nrf2 表达。这说明 EZH2 在细胞焦亡和 Nrf2 表达调控中起着重要作用，且二者存在反向调节关系。
- EZH2 通过 H3K27me3 修饰调控 Nrf2 转录：染色质免疫沉淀 - 定量 PCR 结果证实，EZH2 通过 H3K27me3 修饰调控 Nrf2 转录。这揭示了 EZH2 影响 Nrf2 表达的具体分子机制，即通过对组蛋白的甲基化修饰来调控基因转录。
- Nrf2 对细胞焦亡的影响及与 EZH2 的关系：过表达 Nrf2 抑制细胞焦亡，敲低 Nrf2 则促进细胞焦亡。敲低 Nrf2 可逆转敲低 EZH2 带来的心脏保护作用。这进一步表明 Nrf2 在细胞焦亡调控中起关键作用，且与 EZH2 在心肌细胞损伤过程中存在密切关联。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：在炎症条件下，EZH2 通过增强 H3K27me3 表达、抑制 Nrf2 转录，进而促进心肌细胞焦亡。这一发现意义重大，它为深入理解脓毒症心肌损伤的发病机制提供了新视角，明确了 EZH2 和 Nrf2 在其中的关键作用及分子调控机制，为开发针对脓毒症心肌损伤的靶向治疗策略提供了重要理论依据和潜在治疗靶点，有望为脓毒症患者的临床治疗带来新突破，改善患者预后。未来，围绕这一机制的深入研究和相关药物研发，或许能为脓毒症心肌损伤患者带来更多希望，让医学在攻克这一难题的道路上迈出坚实的一步。
