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为解决传统细菌致病性研究聚焦已知致病类型和基因层面内容的局限，IBM Research 等机构的研究人员开展了基于微生物基因组矢量化的肺炎克雷伯菌毒力特征发现与风险评估研究。结果显示该方法能有效预测菌株毒力，且优于传统方法，有助于推进新兴病原体的公共卫生监测。
在微生物的世界里，细菌的致病性一直是科学家们关注的重点。以往，我们对细菌致病性的认识大多基于已确认功能特性的基因层面内容，通过与已知致病类型的相似性以及基于 DNA 的基因组亚型分析来推断风险。然而，随着基因组测序技术的发展，微生物基因的多样性和可塑性逐渐展露，这种传统方法的局限性也日益凸显。比如，食品生产链中的微生物，仅依靠特定毒力基因检测，可能会遗漏新出现的毒力因子；对于益生菌等有益微生物，评估其安全性的监管框架也不完善。在医疗相关的细菌病原体方面，除了对抗菌药物耐药性的关注，对其毒力和风险评估的新计算方法更是迫切需要。为了解决这些问题，来自 IBM Research、美国疾病控制与预防中心等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Communications Biology》上。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：利用 IBM 的功能基因组学平台（FGP），对跨越 1400 个属的 206,575 个细菌基因组进行分析；借助 InterProScan，通过 13 个蛋白质特征数据库为蛋白质序列标注 InterPro（IPR）结构域代码；运用机器学习模型，如 XGBoost、SVM 等进行分析预测，同时对肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的基因组数据进行处理，这些数据来源于多种样本队列，包括人体不同部位及环境、动物样本等。
下面来看看具体的研究结果：
- 原核生物毒力预测方法及规模：研究人员开发了一种创新方法，通过基因共定位和共现来识别潜在毒力蛋白，将现有参考数据库（如 VFDB）的规模扩大了三个数量级。该方法以蛋白质结构域架构（DAs）为核心特征，从 VFDB 的 21,125 个毒力蛋白扩展到 FGP 中的 1100 多万个不同蛋白质序列，涵盖的属也从 32 个增加到 1400 个。通过这种方法，研究人员确定了 80,060 个与已知毒力因子相关的新发现结构域架构123。
- 发现的细菌毒力相关蛋白：在发现的结构域架构中，ATP 转运和转录调节相关功能显著富集。例如，在与 ATP 转运相关的发现中，多个序列与氨基酸转运和渗透型转运相关，这对于细菌在宿主环境中获取资源具有重要意义。同时，通过聚类分析发现，新发现的毒力相关蛋白与已知毒力蛋白在功能上有高度相似性，进一步支持了这些新发现作为潜在毒力因子的合理性45。
- 肺炎克雷伯菌毒力的机器学习预测案例研究：以肺炎克雷伯菌为案例，研究人员评估了新发现毒力因子的实用性。他们根据样本分离源定义了四个毒力类别，利用 2802 个肺炎克雷伯菌基因组的结构域架构进行模型比较。结果显示，纳入新发现毒力因子的模型在预测高毒力与低毒力样本时，F1 分数达到 0.81，AUC 为 0.82；在预测毒力与非毒力样本时，F1 分数为 0.80，且相较于仅使用 VFDB 毒力种子数据的基线模型有明显提升。此外，研究还发现传统的多基因座序列分型（MLST）不能有效区分毒力类别，而基于标记基因方法的毒力评分与研究定义的毒力类别也不一致678。
在研究结论和讨论部分，该研究成功开发了一种利用公共基因组数据集预测肺炎克雷伯菌毒力潜力的方法，其优势在于基于属无关的发现扩展了潜在毒力因子，超越了传统方法的局限。研究中发现的新毒力相关基因，不仅包括与膜相关的功能，还涉及基因调控等功能，这些发现丰富了我们对细菌毒力的认识。通过模型性能的提升，证明了新发现毒力因子的重要价值。同时，研究还指出功能特征对细菌毒力潜力的影响超越了系统发育，强调了除考虑细菌因素外，还需关注宿主因素对疾病严重程度的影响。此外，研究人员认为，改进元数据标准、建立更具代表性的全基因组测序（WGS）数据集，对于提升预测模型的性能至关重要。这项研究为公共卫生监测新兴病原体提供了新的思路和方法，有望推动微生物学领域的进一步发展，对保障公众健康具有重要意义。
