攻克癌症免疫疗法难题：DPP-4 抗性 CXCL9-Fc 和 CXCL10-Fc 趋化因子的研发新突破

为解决癌症免疫疗法中因癌细胞产生的酶使 CXCL9 和 CXCL10 变为拮抗剂的问题，研究人员开展了开发 DPP-4 抗性 CXCL9-Fc 和 CXCL10-Fc 趋化因子的研究。结果显示添加 N 端谷氨酰胺（Q）的变体为完全活性的 CXCR3 激动剂且抗 DPP-4 切割，有显著治疗潜力。

　　CXCR3 是一种趋化因子受体，有三个配体：CXCL9、CXCL10 和 CXCL11。越来越多的证据表明，CXCL9/CXCL10 与 CXCR3 之间的相互作用不仅能吸引 CXCR3⁺ T 细胞，还能促进诱导 IFNγ^high效应 / 细胞毒性 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞，形成一个 CXCL9/10-CXCR3-IFNγ 自我放大循环，有助于高效杀死癌细胞。一种可能限制这个循环的稳态机制是二肽基肽酶 IV（DPP-4）切割这些趋化因子的两个 N 端氨基酸。修饰后的趋化因子保留了结合 CXCR3 的能力，但不再激活它，成为天然 CXCL9/CXCL10 的竞争性拮抗剂。为开发抗 DPP-4 的变体，研究人员将生化分析与计算建模相结合，结果表明在 CXCL9-Fc 和 CXCL10-Fc 的 N 端添加谷氨酰胺（Q），能使其成为完全活性的 CXCR3 激动剂，同时又能抵抗 DPP-4 的切割。临床前评估显示，它们在癌症免疫疗法中具有巨大的治疗潜力。