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为探究结直肠癌（CRC）转移机制，南京医科大学等机构研究人员开展了关于 RIPK2 在 CRC 中作用的研究。结果发现 RIPK2 是 CRC 预后不良的独立危险因素，可促进癌细胞转移，还明确了其作用机制。这为 CRC 治疗提供了新靶点和潜在策略。
结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率居高不下。尽管随着诊疗技术的进步，CRC 患者的总体生存率有所提升，但肿瘤转移问题依旧严峻。近四分之一的患者在初次诊断时就已出现肿瘤转移，约半数患者在治疗过程中发生转移，而转移性 CRC 患者的 5 年生存率仅为 14% 。在这样的背景下，寻找与 CRC 转移相关的基因并探索其作用机制，成为了攻克 CRC 的关键所在。
为了深入探究 CRC 转移的奥秘，南京医科大学等机构的研究人员开展了一系列研究。他们旨在明确 RIPK2（receptor-interacting protein kinase 2，受体相互作用蛋白激酶 2）在 CRC 发生发展及转移过程中的作用，为 CRC 的治疗提供新的靶点和策略。研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。通过生物信息学分析，对公共资源中的多个数据集进行筛选和分析；收集了 158 例 CRC 患者的组织样本，包括肿瘤组织和配对的相邻正常组织；运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、空间转录组学分析等技术，从基因表达层面深入探究 RIPK2 的作用；同时，还进行了细胞实验和动物实验，包括细胞系培养、转染、感染、增殖和迁移侵袭实验，以及小鼠皮下移植瘤和转移模型实验 。
研究结果如下：
- 筛选差异表达蛋白激酶：研究人员收集了 4 个 CRC 数据集，分析发现 7 个差异表达的蛋白激酶基因，其中 RIPK2 与 MET 的 mRNA 和蛋白水平在肿瘤组织与正常组织中存在显著差异，且高表达的 RIPK2 与 CRC 患者较差的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）相关，是预后不良的独立危险因素。
- 鉴定高表达 RIPK2 的肿瘤上皮细胞簇：通过 scRNA-seq 分析，发现 RIPK2 主要在 T 细胞、上皮细胞和髓系细胞中表达，且在肿瘤上皮细胞中差异更为显著。进一步分析确定了一个以高表达 RIPK2 为特征的肿瘤上皮细胞亚簇。
- RIPK2?肿瘤细胞簇的侵袭转移能力：对该亚簇进行功能分析，发现其处于肿瘤细胞分化轨迹的末端，激活了多种经典癌症信号通路，具有显著的侵袭和转移能力。空间转录组学分析也证实，RIPK2?肿瘤细胞簇在肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用。
- RIPK2 对 CRC 转移的关键作用：体内外实验表明，RIPK2 在 CRC 细胞增殖中作用较小，但对调节 CRC 细胞的迁移和侵袭能力至关重要。抑制 RIPK2 表达可显著抑制 CRC 细胞的侵袭和转移。
- RIPK2 影响 CRC 细胞转移的机制：通过 DIA 蛋白质组学分析，发现 RIPK2 敲低会激活泛素介导的蛋白水解途径，导致癌蛋白 YAP（yes-associated protein，Yes 相关蛋白）降解。进一步研究揭示，E3 泛素连接酶 ITCH 在 RIPK2 对 YAP 稳定性的调控中起关键作用，ITCH 可平衡 RIPK2 的 K63 连接泛素化和 YAP 的 K48 连接泛素化 。
- RIPK2 抑制剂的作用：使用 RIPK2 抑制剂 GSK583 进行实验，发现其可显著抑制 CRC 细胞的迁移和侵袭能力，促进 YAP 通过 K48 连接泛素化降解，在体内外实验中均有效抑制 CRC 转移。
研究结论和讨论部分指出，RIPK2 在 CRC 中具有重要作用，其通过稳定 YAP 促进 CRC 转移，这一发现首次明确了 RIPK2 在 CRC 中的功能机制。同时，RIPK2 作为潜在的治疗靶点，为 CRC 的治疗提供了新的方向，而 GSK583 作为有效的 RIPK2 抑制剂，展现出了良好的应用前景。不过，RIPK2 的激酶功能及其与细菌入侵的关系等仍有待进一步研究。总体而言，该研究为深入理解 CRC 转移机制和开发新的治疗策略提供了重要依据，为 CRC 患者带来了新的希望。
