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免疫检查点抑制剂（ICI）治疗癌症时会引发炎症性关节炎（ICI-IA）等不良反应，却缺乏有效治疗靶点。研究人员开展了对 ICI-IA 患者细胞因子的研究，发现 VEGF-A 和 TNFα水平升高与 ICI-IA 相关，这些细胞因子或可作为生物标志物及治疗靶点。
在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现可谓是一场 “革命”。自 2011 年 ICI 首次获批用于治疗黑色素瘤以来，它让众多晚期癌症患者看到了希望，越来越多的 ICI 药物被研发并应用于临床。然而，“硬币” 总有两面，ICI 在激活免疫系统对抗癌细胞的同时，也会引发一系列免疫相关不良事件（irAEs），就像打开了 “潘多拉的盒子”，给患者带来新的困扰。
炎症性关节炎（ICI-IA）就是其中常见的一种，它不仅会在 ICI 治疗期间出现，甚至在停药后还可能持续存在，严重时会导致患者关节永久性损伤，极大地影响患者的生活质量。目前，针对 ICI-IA 的治疗缺乏精准指导，医生只能凭借经验用药，而且对于哪些免疫反应与 ICI-IA 相关，也知之甚少，更没有明确的生物标志物来预测其发生，也缺少有效的治疗靶点。
为了填补这些空白，来自约翰斯?霍普金斯医学院（Johns Hopkins School of Medicine）的研究人员开展了一项重要研究。他们深入探究了与 ICI-IA 相关的细胞因子，试图找到潜在的生物标志物和治疗靶点。最终，这项研究成果发表在《Arthritis Research & Therapy》杂志上。
研究人员在开展研究时，采用了多种关键技术方法。他们从风湿性 irAEs 纵向队列研究中选取了确诊为 ICI-IA 的患者，并收集其血清样本，同时选取了接受 ICI 治疗的肺癌患者作为对照，包括无 irAEs 和有其他 irAEs 的患者。然后，运用电化学发光标记（MSD GOLD SULFOTAG）在 U-PLEX 检测平台上，对血清中的 9 种细胞因子（IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12p70、IL-1α、TNF-α、IL-17a、VEGF-A）进行定量分析。此外，通过多种非参数检验方法对数据进行统计学分析。
下面来看看具体的研究结果：
- 基线患者特征：研究共纳入 80 例 ICI-IA 患者和 36 例 ICI 对照患者。ICI-IA 患者中女性居多，年龄中位数为 61.4 岁，癌症类型以黑色素瘤、肺癌和胃肠道癌为主。多数患者接受 ICI 单药治疗，平均疾病活动度为中等水平，且大部分患者在 ICI 停药后 6 个月以上仍有持续性关节炎。
- 血清细胞因子浓度与 ICI-IA 的关系：与 ICI 对照患者相比，ICI-IA 患者血清中 VEGF-A 和 TNFα 显著升高。即便排除使用类固醇或生物制剂治疗的患者，这一差异依然存在，且该变化与癌症类型和 ICI 治疗方案无关。同时，IL-10、IL-17α、IL-1α、IL-4 和 IL-12p70 在两组间无明显差异。
- 细胞因子水平与 IA 临床表型、严重程度和持续性的关系：对比有附着点炎（enthesitis）和无附着点炎、有腱鞘炎（tenosynovitis）和无腱鞘炎的 ICI-IA 患者，细胞因子水平均无显著差异。按临床疾病活动指数（CDAI）评分对 ICI-IA 患者分层后发现，VEGF-A 水平在中、高疾病活动度患者中更高。多变量有序逻辑回归显示，VEGF-A 和 IL-6 水平升高与更高的疾病活动度相关，但细胞因子水平与关节炎持续性无关。
- 细胞因子水平与生物治疗关节炎反应的关系：在接受生物或 JAK 抑制剂治疗的 19 例 ICI-IA 患者中，18 例接受 TNF 抑制剂治疗。其中，11 例症状改善，5 例无改善。症状改善的患者基线 TNFα 和 IL-6 水平显著更高，而 VEGF-A 水平在有反应和无反应患者之间无显著差异。
综合研究结果与讨论，研究人员发现 VEGF-A 和 TNFα 水平升高与 ICI-IA 密切相关，且基线 VEGF-A 和 IL-6 水平与 ICI-IA 严重程度显著相关。这表明这些细胞因子有可能作为 ICI-IA 的全身生物标志物和潜在治疗靶点。虽然研究存在一定局限性，如样本队列规模有待扩大、样本采集时间点不一致、ICI 对照患者癌症类型代表性不足等，但依然为 ICI-IA 的研究和治疗开辟了新方向。未来，进一步的研究可以在更大规模、更多样化的患者群体中开展，深入探索血清蛋白质组，寻找更多的生物标志物和治疗靶点，从而为 ICI-IA 患者带来更有效的治疗方案，改善他们的生活质量。
