综述：炎症中的代谢重编程与T细胞分化：现有证据与未来展望

《Cell Death Discovery》：Metabolic reprogram and T cell differentiation in inflammation: current evidence and future perspectives

这篇综述系统阐述了T细胞代谢重编程（mTOR/HIF-1α/AMPK通路）与分化在炎症中的核心作用，揭示了糖酵解（Glycolysis）、氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）等代谢途径如何调控Th17/Treg平衡，为自身免疫病（IBD/EAE）、慢性炎症和癌症免疫治疗提供了靶向干预新策略。

　　

代谢重编程与T细胞调控的分子基础

T细胞在炎症反应中展现出惊人的代谢可塑性。静息状态的T细胞主要依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）供能，而激活后迅速转向糖酵解（Warburg效应）以满足增殖需求。关键代谢检查点mTORC1通过上调葡萄糖转运体GLUT1和糖酵解酶HK2驱动效应T细胞（Teff）分化，而AMPK-PGC-1α轴则促进调节性T细胞（Treg）的线粒体生物发生。缺氧诱导因子HIF-1α在Th17分化中发挥双重作用：不仅直接结合转录因子RORγt增强其活性，还通过抑制Foxp3表达打破Treg/Th17平衡。

炎症微环境塑造T细胞命运

细胞因子网络是代谢重编程的核心驱动力。IL-6和TGF-β通过PI3K-Akt-mTORC1轴促进糖酵解，推动Th17极化；而IL-10和TGF-β则增强Treg的脂肪酸氧化（FAO）能力。肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和激活GPCRs，诱导Foxp3⁺ Treg扩增。在肿瘤微环境（TME）中，NETs通过上调CD4⁺ T细胞的OXPHOS促进免疫抑制性Treg分化，加速肿瘤转移。

代谢干预的临床转化潜力

靶向糖酵解的药物2-脱氧葡萄糖（2-DG）可抑制EAE模型中的Th17反应，而PDHK1抑制剂NG52通过累积ROS治疗心肌炎。OXPHOS调节剂如线粒体ClpP激动剂NCA029能改善IBD的Th17/Treg失衡。联合代谢干预展现协同效应：2-DG联合二甲双胍同时阻断糖酵解和OXPHOS，在多发性硬化模型中显著减轻炎症。CAR-T细胞过表达GLUT1可增强葡萄糖摄取，提升实体瘤杀伤效能，而IL-10工程化能通过增强OXPHOS延缓T细胞耗竭。

未来挑战与突破方向

记忆T细胞（Tmem）的代谢维持机制仍是未解之谜，特别是糖原-PCK1轴如何影响CD8⁺ Tm的持久性。组织机械应力通过YAP-LARS2通路调控Treg线粒体功能，提示力学-代谢偶联可作为新型干预靶点。单细胞代谢组学将揭示Teff亚群异质性，而CRISPR-Cas13d平台为多重代谢调控提供工具。解决TME中营养竞争（如精氨酸耗竭）和表观遗传重编程（G9a介导的H3Kme2修饰）将是下一代免疫治疗的关键。