胃癌微环境生态新定义：TREM2+巨噬细胞与CAFs通过CXCL12-CXCR4轴驱动肿瘤免疫逃逸的机制研究

编辑推荐：针对胃癌（GC）肿瘤微环境（TME）中免疫抑制机制不明的难题，山东第一医科大学附属省立医院团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和TCGA联合分析，首次揭示癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过CXCL12-CXCR4信号轴增强TREM2+脂质相关巨噬细胞（LAMs）的免疫抑制功能，促进肿瘤增殖和转移。该研究为靶向TME的胃癌治疗提供新策略，发表于《Communications Biology》。

　　胃癌是全球第五大高致死率癌症，其复杂的肿瘤微环境（TME）中各类细胞的相互作用机制尚未完全阐明。既往研究发现，癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在TME中扮演重要角色，但CAFs如何特异性调控巨噬细胞亚群功能仍不清楚。此外，TREM2（髓系细胞触发受体2）在神经退行性疾病中已被广泛研究，而在胃癌中的免疫调节作用尚属空白。这些科学问题促使山东第一医科大学附属省立医院的研究团队开展深入探索。

研究人员通过整合单细胞转录组测序（scRNA-seq）、TCGA数据库分析和体外实验，首次系统解析了CAFs与TREM2⁺脂质相关巨噬细胞（LAMs）的互作网络。关键技术包括：1）对3对胃癌/癌旁组织进行scRNA-seq和批量RNA测序（bulk RNA-seq）；2）利用CellChat分析细胞间通讯；3）通过CRISPR/Cas9构建TREM2敲除巨噬细胞模型；4）建立裸鼠移植瘤模型验证CXCL12-CXCR4轴的体内功能。

研究结果部分：

1. scRNA-seq鉴定胃癌组织六种细胞亚型：通过分析48,874个细胞，发现胃癌组织中成纤维细胞和巨噬细胞比例显著增加，其中TREM2在巨噬细胞亚群特异性高表达。
2. TREM2⁺LAMs与胃癌进展相关：免疫荧光显示TREM2⁺巨噬细胞与M2型标志物CD163共定位，TCGA分析表明其高表达与患者不良预后显著相关（P<0.01）。
3. CAFs通过CXCL12-CXCR4轴调控TREM2⁺LAMs：伪时序分析发现CAFs与TREM2⁺LAMs的轨迹交汇，配体-受体互作热图显示CXCL12-CXCR4是核心通路。
4. 体外实验验证免疫抑制机制：TREM2过表达使M2巨噬细胞的IL-10分泌增加2.3倍（P<0.001），并抑制CD8⁺T细胞活化（P<0.05）。
5. 动物模型证实治疗潜力：CXCL12抗体处理使移植瘤体积减小57%（P<0.01），肺转移结节数降低72%。

结论与讨论：
该研究首次提出"胃癌生态"概念，阐明CAFs通过分泌CXCL12激活TREM2⁺LAMs的CXCR4受体，形成促肿瘤的正反馈循环。这一发现不仅解释了TME中细胞互作的分子基础，还为联合靶向CAFs和TREM2⁺LAMs的疗法提供理论依据。值得注意的是，TREM2⁺LAMs通过上调FABP4/FABP5促进脂质代谢重编程，这一机制在胃癌中具有特异性，与既往乳腺癌研究形成区别。论文通讯作者Xiaomei Li指出，针对CXCL12-CXCR4轴的小分子抑制剂已有临床前研究基础，未来可探索其与PD-1抑制剂的联用策略。该研究为胃癌精准治疗开辟了新途径。