OGT通过全基因组抑制TET活性阻止DNA去甲基化并抑制异染色质中转座元件的表达

《Nature Structural & Molecular Biology》：OGT prevents DNA demethylation and suppresses the expression of transposable elements in heterochromatin by restraining TET activity genome-wide

来自某研究机构的研究人员揭示了O-连接N-乙酰葡糖胺转移酶（OGT）在调控表观遗传中的关键作用。通过敲除小鼠胚胎干细胞（mES）中的Ogt基因或抑制OGT活性，发现5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）在全基因组（包括常染色质和异染色质）显著增加，而5-甲基胞嘧啶（5mC）相应减少。该研究阐明了OGT-TET互作在维持DNA甲基化稳态中的机制，为理解转座元件沉默及表观遗传失调相关疾病提供了新视角。

　　O-连接N-乙酰葡糖胺转移酶（OGT）与哺乳动物TET甲基胞嘧啶双加氧酶家族成员均存在强相互作用。研究发现，小鼠胚胎干细胞（mES）中Ogt基因的缺失会导致TET催化产物5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）在常染色质和异染色质区广泛积累，同时其底物5-甲基胞嘧啶（5mC）在相同基因组区域显著降低。使用OGT抑制剂处理的mES细胞同样出现5hmC升高现象，而干扰TET1-OGT相互作用则引发全基因组5mC水平下降。这些结果揭示了OGT如同“表观遗传刹车”，通过约束TET酶的活性维持DNA甲基化动态平衡，进而抑制异染色质内转座元件的异常激活——这一机制为解析发育异常和癌症等疾病中表观遗传失调提供了新线索。