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为解决染色体不稳定性（CIN）相关研究问题，研究人员开展了关于体细胞结构变异（SVs）生成机制的研究。通过构建计算细胞周期模型，发现不同类型 SVs 在 DNA 修复和复制过程中产生，为研究 CIN 和肿瘤进化提供新视角，具有重要意义。
在癌症研究的舞台上，染色体不稳定性（Chromosomal instability，CIN）如同一个神秘的 “幕后黑手”，广泛存在于人类肿瘤中，它常常引发染色体的结构或数量异常，对肿瘤的发生、发展和进化有着至关重要的影响。体细胞结构变异（Somatic structural variants，SVs）作为基因组的大规模重排，呈现出多种复杂的模式，与肿瘤的关系也十分密切。然而，目前对于 SVs 的研究存在诸多困境，比如虽然知道 SVs 与拷贝数改变（Copy number alterations，CNAs）紧密相关，但二者常被分开研究；而且，尽管对 SVs 模式的检测研究众多，却一直缺乏通用的定量模型来解释其产生机制 。这些问题就像层层迷雾，笼罩着癌症基因组研究的道路，使得科学家们难以深入了解肿瘤进化的奥秘，也限制了针对肿瘤的精准治疗手段的发展。
为了驱散这些迷雾，来自英国伦敦大学学院（University College London）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们致力于构建一个统一的研究框架，深入探究 CIN 背后的生物学过程，以及各种相关 SVs 类型之间的关系。
研究人员构建了一个随机细胞周期模型，用于模拟 SVs 的产生过程。在这个模型中，细胞周期包含了细胞生长、DNA 复制（分为 G1、S、G2期）和有丝分裂（M 期）等阶段。在 G1期引入双链断裂（Double-strand breaks，DSBs），并通过随机末端连接来模拟 DNA 修复过程，同时考虑了部分 DSBs 可能未被修复的情况。细胞按照随机出生 - 死亡分支过程进行分裂，并且在模型中融入了基于癌基因（Oncogenes，OGs）和抑癌基因（Tumor suppressor genes，TSGs）密度的选择模型，以模拟细胞在进化过程中的适应性变化。利用这个模型，研究人员开展了一系列实验，获得了许多重要发现。
随机模型解释复杂 SVs 的形成
研究人员发现，通过合理设置参数，该模型能够模拟出多种真实的染色体内和染色体间的重排现象，包括断裂 - 融合 - 桥（Breakage-fusion-bridge，BFB）循环、染色体碎裂（Chromothripsis）、局部和地震扩增、染色体外环状 DNA（Extrachromosomal circular DNA，ecDNA）、染色体复合易位（Chromoplexy）以及平行单倍型特异性拷贝数改变（Copy number alterations，CNAs）等。例如，在模拟中，缺乏端粒的染色体的姐妹染色单体融合会导致染色体桥的形成，而在有丝分裂中不对称的桥断裂会引发一系列复杂的突变事件，包括 BFB 循环和染色体碎裂。研究还发现，局部碎片化会导致高度断裂的双着丝粒染色体随机分离，从而产生大量的染色体碎裂、ecDNA 和地震扩增现象，且这些现象在有或无全基因组加倍（Whole genome doubling，WGD）的情况下几乎同时出现。这表明 ecDNA 的出现可能受到局部碎片化的影响，而染色体碎裂可能是地震扩增的一个重要原因。此外，研究人员通过模拟验证了染色体复合易位的形成机制，即多个同时发生的 DSBs 错误连接可能导致染色体复合易位，且这种现象在几个细胞周期内就可能出现。同时，该模型还能模拟出平行单倍型特异性 CNAs，为理解其在癌症进化中的作用提供了新的视角。
细胞周期在复杂 SVs 形成中的作用
研究人员进一步探究了细胞周期相关参数对染色体碎裂形成的影响。他们发现，染色体碎裂事件通常在一两个细胞周期内发生，当多个 DSBs 共定位在染色体上且全部或部分未被正确修复时，更容易引发染色体碎裂。虽然在一个细胞周期内增加 DSB 的数量会减少染色体碎裂事件的发生，但在两个细胞周期内，随着 DSB 率、局部碎片化程度和未修复 DSB 比例的增加，BFB 循环、ecDNA 的数量通常会增加，染色体碎裂和地震扩增的数量也会有所波动。这表明染色体碎裂更可能是一系列突变事件的结果，并且高程度的局部碎片化会显著增加 BFB 循环、染色体碎裂和 ecDNA 的数量，这也解释了为什么染色体碎裂和 ecDNA 在癌症基因组中如此普遍。
探索 ecDNA 的长期进化动力学
研究人员利用该模型对更大细胞群体在中性进化和选择条件下进行模拟，以揭示 SVs 的长期进化动力学。他们重点研究了 ecDNA 的进化，发现 ecDNA 在细胞间表现出极大的变异，其拷贝数和结构复杂性会随着时间逐渐增加。在不同的选择压力下，细胞的适应性变化显著影响了 ecDNA 的分布和数量。例如，正选择下，含有 ecDNA 的细胞比例会随着适应性的提高而增加，而负选择下则会减少。同时，研究还发现细胞群体大小与 ecDNA 平均拷贝数之间存在正相关关系，这表明具有较高 ecDNA 拷贝数的细胞更受正选择的青睐。
模拟数据参数推断的验证
为了深入了解重排基因组的形成和进化过程，研究人员使用近似贝叶斯计算（Approximate Bayesian computation，ABC）方法对模拟数据进行参数推断。他们选择了一些具有信息性和低维性的汇总统计量，对 SV 形成过程中的三个关键参数（每个周期的 DSB 率、每个周期未修复 DSB 的比例、每个细胞的 WGD 概率）进行推断，并通过生成后验预测分布来检验模型的预测能力。结果显示，对于大多数参数，真实值都能落在后验或后验预测分布的两个标准差范围内，表明该模型能够可靠地推断出 SV 形成中的重要参数。
模型在单细胞和批量全基因组测序数据中的应用
研究人员将模型应用于单细胞全基因组测序数据（包括 184-hTERT 乳腺上皮细胞系和患者来源的异种移植瘤的 FBI 肿瘤数据）和批量全基因组测序数据（来自泛癌全基因组分析联盟，Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes，PCAWG）。在单细胞数据中，模型的推断结果与观察到的 SV 模式基本一致，且发现不同数据集之间的推断参数存在高度异质性。同时，研究还揭示了 WGD 与 DSB 率、染色体融合和 ecDNA 之间的显著相关性，表明 WGD 可能通过简单的细胞过程影响 SVs 的产生。在批量全基因组测序数据中，模型同样表现出良好的适用性，能够揭示不同癌症类型中 SVs 的潜在模式和相关参数的异质性。此外，研究还发现已知的染色体碎裂事件数量与 ecDNA 的后验均值之间存在显著相关性，进一步支持了染色体碎裂在驱动 ecDNA 形成中的关键作用。
研究人员提出的定量细胞周期模型，整合了 DNA 损伤、错误修复和复制过程，为研究 CIN 和 SVs 提供了一个统一的框架。该模型不仅能够模拟多种由 CIN 引起的基因组模式，揭示复杂 SVs 的形成机制和相关因素，还能通过参数推断和数据拟合，深入了解肿瘤进化过程中基因组重排的奥秘。这一研究成果为癌症的诊断、治疗和药物研发提供了新的理论依据和潜在的靶点，具有重要的科学意义和临床应用价值。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：一是构建随机细胞周期模型，模拟细胞生长、DNA 损伤修复和复制过程；二是使用近似贝叶斯计算（ABC）方法进行参数推断，从模拟数据和实际测序数据中推断关键参数；三是分析多种类型的基因组测序数据，包括单细胞全基因组测序数据和批量全基因组测序数据，获取样本中的 SVs、CNAs 等信息 。
研究结论表明，该模型成功地统一了 CIN 导致的各种基因组模式，为 SVs 的研究提供了一个零假设突变模型，揭示了基因组重排对肿瘤进化的影响。在讨论部分，研究人员也指出了模型存在的一些局限性，如未考虑断点位置和修复时间的生物学限制、简化了 DNA 修复和复制过程、选择模型过于简单以及模拟效率有待提高等。但总体而言，这项研究为后续进一步研究 CIN 和 SVs 奠定了坚实的基础，有望推动癌症研究领域的新发展。
