LSD1 乳酸化：破解 BRAFi/MEKi 耐药黑色素瘤治疗困境的关键密码

《Developmental Cell》：Lactylation of LSD1 is an acquired epigenetic vulnerability of BRAFi/MEKi-resistant melanoma

为探究 BRAFV600E突变黑色素瘤耐药机制，研究人员开展相关研究，发现 LSD1 乳酸化关键作用，为攻克耐药提供策略。

　　亮点：LSD1（赖氨酸特异性去甲基化酶 1）乳酸化在 BRAFi（BRAF 抑制剂）/MEKi（MEK 抑制剂）耐药的黑色素瘤中选择性促进细胞存活；TRIM21（含三联体结构域蛋白 21）作为 E3 连接酶，在急性 BRAFi/MEKi 暴露时降解 LSD1；乳酸化的 LSD1 与 FosL1（Fos 相关抗原 1）协同抑制 TFRC（转铁蛋白受体蛋白 1）介导的铁死亡；LSD1 抑制剂与抗 PD-1 联合用于耐药黑色素瘤有协同作用。
摘要：用 BRAF^V600E突变的黑色素瘤在接受 BRAFi 和 MEKi 治疗后几乎都会产生耐药性，同时伴随着葡萄糖代谢的恢复。恢复的糖酵解如何控制获得性耐药尚不清楚。研究发现，人和小鼠的 BRAFi/MEKi 耐药黑色素瘤细胞中重新积累的乳酸诱导 LSD1 乳酸化，通过表观遗传重编程选择性促进细胞存活。从机制上讲，LSD1 的乳酸化促进其与 FosL1 的相互作用，阻止其被 E3 连接酶 TRIM21 降解，并选择性增强其基因组富集。进一步证明，乳酸化的 LSD1 与 FosL1 共同指导基因转录，通过干扰 TFRC 介导的铁摄取来抑制铁死亡。抑制 LSD1 可激活铁死亡，与免疫疗法联合使用时，能使耐药的小鼠黑色素瘤显著消退。研究结果突出了代谢重编程诱导的表观遗传重编程在 BRAFi/MEKi 耐药黑色素瘤中作为旁路耐药机制的关键作用，为克服靶向治疗和免疫治疗的耐药性提供了可行的治疗策略。