靶向 LRRK2：提升晚期透明细胞肾细胞癌联合治疗效果的新策略

为优化晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）联合治疗，研究人员发现 LRRK2 靶点，开发 LR-protac 增效。

　　在晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法正逐渐成为重要的治疗策略。为了确定可优化 ccRCC 中 TKI 和 ICI 联合治疗的药物靶点，研究人员分析了商业蛋白激酶抑制剂数据集和公开的 ccRCC 数据集，确定了富亮氨酸重复激酶 2（LRRK2）是潜在的小分子抑制剂作用靶点。研究表明，LRRK2 受缺氧诱导因子 2α（HIF2A）转录上调，且能以不依赖其激酶活性的方式驱动 ccRCC 细胞增殖。LRRK2 抑制环指蛋白 1（RBX1）介导的脂质代谢调节因子 1 - 酰基 - sn - 甘油 - 3 - 磷酸胆碱酰基转移酶 1（LPCAT1）的降解，从而降低 ccRCC 对 TKI 和程序性死亡受体 1（PD-1）阻断疗法的敏感性。具体来说，LRRK2/LPCAT1 通过蛋白激酶 B（AKT）上调白细胞介素 - 1β（IL-1β）的表达水平，并激活炎症小体增加 IL-1β 的剪切。为了靶向 LRRK2 的非激酶活性，研究人员开发了一种 LR-protac，结果显示 LR-protac 降低了 LRRK2 的蛋白水平，并增强了 PD-1 阻断疗法和 TKI 对 ccRCC 的抗肿瘤效果。这些数据表明，LRRK2 是提高 ccRCC 中 PD-1 阻断疗法和 TKI 疗效的可行靶点。