发育过程中进化保守因子的重要新发现：来自神经细胞自动机模型的证据

《Scientific Reports》：Development necessitates evolutionarily conserved factors

研究人员利用神经细胞自动机（NCA）模型，探究发育与进化保守因子关系，发现相关因子在模型中涌现，意义重大。

　　在奇妙的生命科学领域，生物发育的奥秘一直吸引着众多科研人员不断探索。早期广义转录因子在生物发育进程中扮演着极为关键的角色，它们在进化过程中高度保守，从动物、植物到真菌等不同物种间，都能看到这些因子活跃的身影。比如，同源结构域（homeodomain）因子在所有已知的多细胞生物发育中都起着基础性作用，它能像精准的指挥官，以时空特异性的方式调控大量其他基因，影响着生物从身体蓝图的规划、细胞命运的抉择，到胚胎干细胞的维持等诸多重要发育过程。哪怕是这些因子发生微小的改变，都可能引发严重后果，像某些同源盒（homeobox）基因突变，就会导致身体结构错位生长，出现各种发育畸形和遗传疾病。

然而，尽管这些进化保守因子如此重要，在计算模型领域，却一直缺乏能够从发育基本原理层面揭示其重要性的研究。以往的计算模型存在诸多局限性，那些力求更贴近生物学现实的模型，往往聚焦于特定的发育问题，需要大量生物学知识作为支撑，却难以对早期广义因子的功能重要性进行建模；而更为抽象的模型，虽然能模拟大规模结构的发育，却又脱离了生物学的限制。

为了深入探究发育与进化保守的广义早期因子之间的关系，来自伦敦大学学院（University College London）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为该领域带来了全新的认识。

在研究方法上，研究人员主要运用了神经细胞自动机（NCA）模型。这一模型是对 Mordvintsev 等人开发的 Growing NCA 模型的扩展，通过引入模拟母体环境的机制，使其能够实现旋转不变性生长，更贴合生物学实际情况。在模型中，细胞存在于规则的笛卡尔网格上，每个细胞的状态由 16 个实数值的向量表示，包括 4 个可见的 RGBA 通道和 12 个隐藏通道，同时还添加了 2 个用于感知环境的通道。研究人员使用目标图像（如壁虎图像）对模型进行训练，采用样本池方法，让模型学习从单个种子细胞生长出目标图案，并稳定维持该图案。

研究结果方面：

1. 模型实现旋转不变性生长并呈现生物学现实发育阶段：经过训练，模型能够利用模拟母体环境的方向来引导发育中壁虎前后轴的建立。在发育过程中，模型呈现出明显的阶段，从 0 - 9 次迭代时形成类似囊胚的同质细胞球，到 9 - 30 次迭代时细胞分化形成各自结构，再到 30 - 60 次迭代时进行修剪，细胞数量减少，最终发育成成年形态，这与自然界中生物发育的一些过程相似。
2. 模型隐藏单元与广义早期转录因子（TFs）具有相似属性：通过对模型隐藏层 1 和 2 中隐藏单元的激活模式进行研究发现，一些早期活跃的隐藏单元在发育早期具有较高活性，其时间活动曲线和空间活动曲线与早期广义转录因子（如 homeobox 基因）的表达曲线相似。对这些早期活跃单元进行功能敲除和组成型激活实验表明，敲除隐藏层 1 中的早期活跃单元会对解剖结构造成更大破坏，组成型激活则会导致更剧烈的变化，这表明它们在生长目标形态中起着关键作用，与早期广义 TFs 具有相似功能。
3. 模型在新目标上进行有效迁移学习：为测试模型的泛化能力，研究人员进行了迁移学习实验。他们使用与壁虎解剖结构相似性不同的新目标（如小短腿壁虎、蛇、黄蛇、瓢虫）对模型进行再训练。结果发现，模型能够成功且稳健地生长出所有新目标图案，并且再训练比从头开始训练学习速度更快。例如，在训练模型生长瓢虫图案时，经过 100 次再训练，模型就能生成瓢虫的大部分形状和图案。
4. 再训练模型显示早期活跃单元的保守性：研究人员对再训练模型隐藏单元的时空活动曲线进行分析，发现许多活跃单元在再训练后仍然保守。而且，保守单元的数量与新目标和原始壁虎的视觉相似性无关。像瓢虫这种与壁虎解剖结构差异很大的目标，再训练后仍有许多早期活跃单元保持高活性，并且一些单元在不同发育时期的使用情况发生了变化，这与生物进化中 Hox 基因的情况相似。

在研究结论和讨论部分，研究人员通过 NCA 模型证明了在替代发育介质中，进化保守因子会出现。模型中的早期活跃单元表现出与生物学中早期广义因子相似的功能特性，包括发育早期的高活性、空间模式形成、活性扰动时的解剖结构破坏以及在不同形态转移学习后的保守性。这一发现表明，发育可能确实需要进化保守因子，这为理解生物发育过程提供了新的视角。同时，研究还发现模型在生长不同形态时，会采用类似生物进化的策略，如回收解剖模块，并且早期发育阶段的策略更为保守。这不仅有助于深入理解生物发育的基本原理，也为再生医学和合成生物工程等领域的发展提供了重要的理论依据，暗示着或许存在一种最优的发育策略，有待进一步探索和研究。